[发明专利]多环杂环化合物及其作为促代谢谷氨酸5受体调节剂的应用

说明书

发明领域

本发明涉及新的化合物、其在治疗中的应用和包含所述新的化合 物的药物组合物。

发明背景

谷氨酸为哺乳动物中枢神经系统(CNS)中主要的兴奋性神经递质。 谷氨酸通过结合并从而活化细胞表面受体而产生其对中枢神经元的作 用。这些受体已经根据受体蛋白质的结构特点、受体将信号转导到细 胞内的手段和药理学特征被分为二个主要类型，促离子型谷氨酸受体 (ionotropic glutamate receptor)和促代谢型谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptor)。

促代谢型谷氨酸受体(mGluR)为与G蛋白质偶联的受体，其在结合 谷氨酸之后活化多种细胞内第二信使系统。在完整的哺乳动物神经元 中的mGluR的活化引起一种或多种以下响应：磷脂酶C活化；磷酸肌 醇(PI)水解增加；细胞内钙释放；磷脂酶D活化；腺苷酸环化酶的活化 或抑制；环腺苷酸(cAMP)的形成增加或减少；鸟苷酰环化酶的活化； 环单磷酸鸟苷(cGMP)的形成增加；磷脂酶A₂的活化；花生四烯酸释放 增加；电压控制的和配体控制的离子通道活性的增加或降低。Schoepp 等人，Trends Pharmacol.Sci.14：13(1993)，Schoepp，Neurochem.Int. 24：439(1994)，Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)，Bordi and Ugolini，Prog.Neurobiol.59：55(1999)。

已经通过分子克隆鉴定了八种不同的mGluR亚型，称mGluR₁到 mGluR8。Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)，Pin等人， Neuropharmacology 34：1(1995)，Knopfel等人，J.Med.Chem.38：1417 (1995)。另外的受体多样性通过某些mGluR亚型的可变剪接形式的表 达而发生。Pin等人，PNAS 89：10331(1992)，Minakami等人，BBRC 199：1136(1994)，Joly等人，J.Neurosci.15：3970(1995)。

促代谢型谷氨酸受体亚型可根据氨基酸序列同源性、受体利用的 第二信使系统和它们的药理学特征被再分成三组，第I组、第II组和 第III组mGluR。第I组mGluR包括mGluR1、mGluR5及其可变剪接 变体。激动剂与这些受体的结合引起磷脂酶C活化和随后的细胞内钙 的转移。

神经病症、精神病症和疼痛病症

阐明第I组mGluR的生理学作用的努力表明，这些受体的活化引 起神经元的兴奋。不同的研究证明，第I组mGluR激动剂可以在施用 于海马、大脑皮质、小脑和丘脑以及其他CNS区域中的神经元时产生 突触后兴奋。证据表明这种兴奋是由于突触后mGluR的直接活化，但 是还已表明存在有突触前mGluR的活化，引起神经递质的释放增加。 Baskys，Trends Pharmacol.Sci.15：92(1992)，Schoepp，Neurochem.Iht. 24：439(1994)，Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)，Watkins 等人，Trends Pharmacol.Sci.15：33(1994)。