[发明专利]具有改善的生物利用率的乙炔雌二醇及其药物前体的固体剂型的给药方法

说明书

本申请要求申请日为2006年6月8日申请的美国临时专利申请No.60/812,016的优先权。

发明背景

发明领域

本发明涉及具有改善的生物利用率的乙炔雌二醇及其药物前体的固体剂型的口服给药方法。这些方法通过使口腔粘膜吸收乙炔雌二醇而避免了肝脏的首次通过和首过代谢。利用本发明的方法，通过降低实现患者临床所需生物可用浓度需要的乙炔雌二醇的剂量提高了口服给药乙炔雌二醇的安全性。作为减少的潜在副作用的结果，患者顺应性也得到提高。

相关背景技术

当适当地使用时，含有雌激素和孕激素化合物的避孕组合物在有效控制排卵和受孕方面是公知的。该组合物的孕激素成份是在该组合物的避孕效力中起主要作用，雌激素成份被包含以减少不希望的副作用，例如突破性出血或淋漓出血。事实上，少量的雌激素可以帮助坚固子宫内膜并且获得周期性的撤退性出血，这类似于自然的月经周期。

该组合物也可以用以治疗绝经症状。这样的激素代替治疗是被熟知的。

最早的这些雌激素/孕激素避孕组合物是单相给药的(固定剂量)，并且含有相对较高剂量的雌激素成份。为了使得雌激素在血液凝固因子上的副作用最小化，雌激素的剂量随着时间增加而减少。然而，因为雌激素剂量的减少，不希望的突破性出血或淋漓出血的发病率就增加了。

多相口服避孕药用来人工模拟孕激素的周期性自然上升以试图解决这个问题。然而，一个始终不变的目标是减少这种组合物中雌激素的效应，但不减少避孕效果也不增加不希望的副作用。

美国专利No.5,888,543公开了多种用药法，其中孕激素和雌激素的组合以单相和多相方案被给药(不同的剂量，例如，双相的或三相的)。在一个具体实施方案中，一种孕激素组合物和雌激素组合物的组合被给药，其中第二相孕激素的日剂量比第一相孕激素的日剂量大，并且第二相雌激素的日剂量大于或等于第一相雌激素的日剂量。

美国专利No.6,667,050公开了一种可咀嚼的适口的口服避孕药片，它含有口服避孕药，适合人消费的可咀嚼载体，并且不含有二茂络铁化合物。在人类女性口服避孕药的方法中和在人类女性口服避孕药服药法时增强顺应性的方法中的片剂的使用也被公开。虽然据建议可咀嚼的适口的片剂可以在没有液体时服用，但是其并没有建议选择可以提供改善的口腔吸收的片剂配方或者建议该片剂中的乙炔雌二醇剂量需要减少以维持与现有技术的片剂配方相当的生物利用率

美国专利No.6,974,590公开了一种适合于为口腔的颊、舌下或牙龈的药物吸收提供药剂的药物剂型，其含有与泡腾剂结合的口服给药的药剂以促进口腔中药剂的吸收。该专利同时公开了附加的pH调节物质与泡腾剂的结合使用以促进药物吸收。美国专利No.6,110,486描述了一种口腔极化喷雾或胶囊，它可以提供生物学活性物质，例如雌二醇，以使得通过口腔粘膜迅速吸收。其没有给出使用递送型固体剂型的建议。

仍然需要有一种方法以增加固体剂型给药中的激素的生物利用率从而增加其治疗效果。当激素的生物学效率增加了，所需的有效剂量就减少了。减少的激素剂量，尤其是雌激素，减少了不需要的副作用。

发明概述

本发明提供了一种方法以增强固体药剂口服给药的乙炔雌二醇及其前体药物的生物利用率。在一些具体实施方案中，本发明还提供了一种方法以口服给药而不用水服的一种含有乙炔雌二醇的固体剂型。通过减少潜在的激素副作用，并且在一些案例中实现了含有乙炔雌二醇或前体药物的无水口服给药，本发明也被认为可以改善患者顺应性。

本发明涉及通过口服给药于患者一种含有乙炔雌二醇或其前体的固体剂型来改善乙炔雌二醇或其前体的生物利用率的方法，该固体剂型可以在口腔中释放有效量的乙炔雌二醇或药物前体以通过口腔粘膜吸收用于治疗患者以达到预定的效果。典型地，患者是女性，并且预定效果是服药避孕或激素代替治疗。然而本发明的另一个具体实施方案涉及一种具有改善的生物利用率的可以递送乙炔雌二醇或其药物前体的口服给药固体剂型。

该固体剂型可以选自咀嚼片剂、速溶片(也称为口腔崩解片)、膜剂、溶解膜剂、粘膜粘着剂片、锭剂和口香糖。优选地，剂型为咀嚼片剂，并且教导患者在吞咽之前咀嚼该片剂。同时，在一个尤其优选的具体实施方案中，教导患者在不服用水时口服给药该剂型，例如，咀嚼片剂。

附图的简要说明

附图1是根据本发明的与现有技术给药相比的乙炔雌二醇给药的随时间变化的平均乙炔雌二醇浓度的图。

附图2是根据本发明的与现有技术给药相比的醋酸炔诺酮给药的随时间变化的平均炔诺酮浓度的图。

发明详述