[发明专利]抗乳癌和相关疾病的药物

说明书

本发明涉及4，17β-二羟基雄-4-烯-3-酮(下文称作4-羟基睾酮)及 其盐和酯的新用途，其制备方法，包含其的药物组合物，和所述化合 物在哺乳动物中预防和治疗某些疾病特别是癌中的应用。

在西方世界，乳癌是排在结肠直肠癌之后的最频繁发生的癌病， 尽管其几乎唯一地影响妇女。在德国，在妇女中被诊断的所有癌类型 中，乳癌合计约20％。在大多数病例中，治疗包括肿块切除术(保留乳 房的局部病灶切除术)或如果肿块大小妨碍了乳房保守治疗时完全切除 患病乳房。在两种情况下，手术后都采用药物疗法。乳癌特别的并发 症是向其它器官特别是肝、脑、骨和皮肤的高度可能的转移播散。因 此，在手术后实施药物疗法(辅助疗法)。该疗法也针对的是预防疾病的 局部复发。

如果被切除的肿块表现雌激素受体，使用抗雌激素药他莫昔芬或 芳香化酶抑制剂。雌激素受体的缺乏导致术后药物疗法采用细胞抑制 药。

他莫昔芬与雌激素受体(ER)结合并阻断雌激素的生长促进作用。 芳香化酶抑制剂阻断从促成雄性性状的前体(androgenic precursors) (c-19-类固醇)生成雌激素的最后步骤。它们与酶的活性部位不可逆地结 合(芳香化酶钝化剂，即甾族芳香化酶抑制剂：4-羟基雄烯二酮(福美 坦＝Lentaron)，或依西美坦(Aromasin))或者竞争性地抑制酶的细胞 色素p450部分(非甾族芳香化酶抑制剂：阿那曲唑(Arimidex)和来曲 唑(Femara)。

如果乳癌显示Her2neu基因的超量表达，则静脉内给用对抗该细 胞表面蛋白质的抗体诸如曲妥珠单抗

基础数据和临床数据表明，雄激素的芳香化代谢物即雌激素，是 牵涉与一些激素依赖性癌例如乳癌、子宫内膜癌和卵巢癌的生长有关 的致病性细胞变化的激素。最近认为芳香化酶是能够在瘤中直接合成 雌二醇的酶。

内源性雌激素最终从作为直接前体的雄烯二酮或睾酮形成。在乳 癌中，特别是在肿瘤细胞自身中，雌激素的局部生成已被认为对于疾 病治疗具有重要性。由于这个原因，已经认为由芳香化酶进行的甾体 环A的芳构化及其抑制在抗乳癌手段中具有重要作用。

因此，在本发明之前，常规的对抗妇女乳癌的治疗手段，除了其 它基于雌激素受体拮抗剂或治疗抗体的概念之外，集中在芳香化酶抑 制作用本身。因此，已经描述了据报道具有芳香化酶抑制作用的甾族 物质，例如Δ¹-睾内酯酮[美国专利2,744,120]，4-羟基-雄-4-烯-3，17-二 酮及其酯[例如参见美国专利4,235,893]，10-(1，2-丙二烯基)-雌甾-4-烯 -3，17-二酮(美国专利4,289,762]，10-(2-丙炔基)-雌甾-4-烯-3，17-二酮[J. Amer.Chem.Soc，103，3221(1981)和美国专利4,322,416]，19-硫雄烯衍 生物(欧洲专利申请100566)，雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮，雄甾-1，4，6- 三烯-3，17-二酮[英国专利申请2,100,601A]和雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮 [Cancer Res.(Suppl.)42，3327(1982)]。

然而，使用雌激素受体(ER)拮抗剂和芳香化酶抑制剂进行的临床 研究表明这些化合物对于肿瘤增殖和/或生长不能发挥重要的和充分的 抑制作用。例如，基于他莫昔芬的治疗遇到障碍如快速耐受性(治疗 失败)，并且，基于他莫昔芬的治疗在一些细胞中的治疗作用是雌激 素样作用(例如冒着血栓形成和子宫内膜癌的风险)这一事实是他莫 昔芬不能长期给药达3-5年的原因。更新的药物如芳香化酶抑制剂原 则上只能用于绝经后妇女中，并且仅对ER阳性肿瘤有效。雌激素受体 阴性肿瘤具有更差的预后，并且在手术后只能使用细胞抑制药治疗， 并且有时通过静脉内给用对抗Her2neu抗原的抗体治疗。使用选择性雌 激素受体调节剂(SERMs)例如他莫昔芬或雷洛西芬或芳香化酶抑制剂 的“激素”治疗已被证明是无效的。“激素”治疗是终身的并且通常 被良好地耐受。迄今为止没有用于ER阴性乳癌的“激素”治疗。