[发明专利]咪唑并[1,2-b]哒嗪、其制备方法及其作为GABA受体配体的用途

说明书

本发明涉及对于GABAA受体具有亲和力的药剂，具体是咪唑并[1，2-b]哒嗪化合物。 

发明背景 

GABA_A受体(γ-氨基丁酸_A)是一种形成膜离子通道的五聚体蛋白质。GABA_A受体涉及镇静、焦虑、肌紧张、致癫痫活性和记忆功能调节。这些功能应归功于所定义的GABA_A受体的亚单元，特别是α₁-和α₂-亚单元。 

α₁-亚单元调节镇静。唑吡坦的特征在于对α₁-受体的高亲和力，这些受体在体内介导其镇静和催眠活性。类似地，α₁-受体也介导扎来普隆的催眠活性。 

在表达α₂-受体的神经元群中GABA能传导的增强介导地西泮的抗焦虑活性。这表明，α₂-受体对于治疗焦虑是特异性很高的靶点。 

地西泮的肌肉松弛主要是由α₂-受体介导的，因为这些受体在脊髓中显示了高度特异性的表达。 

地西泮的抗惊厥效果部分是由于α₁-受体。在地西泮(一种损害记忆的化合物)中，顺行性遗忘症是由α₁-受体介导的。 

已经由H.等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.，300，2-8，2002)；H.等人(Curr.Opin.Pharmacol.，1，22-25，2001)；U.Rudolph等人(Nature，401，796-800，1999)；和D.J.Nutt等人(Br.J.Psychiatry，179，390-396，2001)广泛地综述了GABA_A受体及其α₁-和α₂-亚单元。 

地西泮和其他经典的苯二氮类广泛用作抗焦虑剂、催眠剂、抗惊厥剂和肌肉松弛剂。它们的副作用包括顺行性遗忘症、降低运动性和增强酒精的效果。

在本文中，本发明的化合物是α₁-和α₂-GABA_A受体的配体，临床可以用于睡眠障碍，优选失眠、焦虑和癫痫。 

失眠是一种很普遍的疾病。它长期影响10％的人口，当把暂时性失眠也算在内，那么会达到30％。失眠描述的是在入睡或保持睡眠的困难，其与第二天宿醉效应例如疲劳、精力缺乏、集中度低和应激性有关。这种症状在社会和健康方面的影响是重要的，会导致明显的社会经济的反应。 

治疗失眠的药理学疗法首先包括巴比妥酸盐类和水合氯醛，但是这些药物会引起很多已知的有害效果，例如超剂量毒性、代谢诱导以及依赖性和耐受性增强。此外，它们通过降低特别是REM睡眠阶段的持续时间和数量来影响睡眠的结构。最近，苯二氮由于较低的毒性而有重要的治疗学进步，但是它们仍然显示了依赖性、肌肉松弛、健忘症和停药后反跳性失眠的严重问题。 

最近已知的治疗途径是引入了非苯二氮类催眠剂，例如吡咯并[3，4-b]吡嗪(佐匹克隆)、咪唑并[1，2-a]吡啶(唑吡坦)，最后是吡唑并[1，5-a]嘧啶(扎来普隆)。最近，还发展出了两种新的吡唑并[1，5-a]嘧啶，茚地普隆(indiplon)和奥西普隆，后者具有更大的抗焦虑活性。所有这些化合物都显示了迅速诱导睡眠的作用，与苯二氮类相比，具有较少的第二日宿醉效应，成瘾的可能性较低并且发生反跳性失眠的风险较低。这些化合物的作用机制是通过与苯二氮结合位点结合而变构(alosteric)激活GABA_A受体(C.F.P.George，The Lancet，358，1623-1626，2001)。苯二氮类是GABA_A受体结合位点的非特异性配体，唑吡坦和扎来普隆显示了对α₁-亚单元更大的选择性。尽管如此，这些药物仍然会影响睡眠的结构，长期治疗会诱发依赖性。 

在WO 89/01333中披露了一些N-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基-甲基-烷酰胺和N-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基-甲基-苯甲酰胺，其苯甲酰胺基的苯环可以任选取代。 

本发明的化合物与在US 4,382,938中描述的化合物N，N，6-三甲基-2-对-甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺，唑吡坦结构相关，但 是不同，因为如在发明详述中所示，它们具有改善的性质。