[发明专利]2-芳基吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-基乙酰胺衍生物作为转运蛋白(18kDa)配体

说明书

技术领域

本发明涉及使对象体内表达的转运蛋白(18kDa)(TSPO)成像的化合物和方法。本发明还涉及用于治疗对象的神经变性疾病、炎症或焦虑症的化合物和方法。

背景技术

转运蛋白(18kDa)(TSPO)，以前称为外周苯二氮卓受体(PBR)，可与腺嘌呤核苷酸载体(ANC)(30kDa)以及电压依赖性阴离子通道(VDAC)(32kDa)形成三聚复合物从而构成线粒体通透性转变孔(MPTP)。TSPO与中央苯二氮卓受体(CBR)的区别在于其独特的结构、生理功能以及在线粒体外膜上的亚细胞定位。尽管已知TSPO参与许多生物过程，但其生理作用的若干方面仍旧不清楚。研究暗示了TSPO在类固醇生物合成限速步骤、免疫调节、卟啉转运、钙体内平衡和程序性细胞死亡中的重要性。

TSPO密集分布在大多数外周器官内，其中包括肺、心脏和肾脏，但它在正常脑实质中仅少量表达。在神经损伤或感染之后，脑实质中的TSPO表达显著提高。体外放射自显影和免疫组织化学已显示，该区域内TSPO结合升高与存在激活的小胶质细胞直接相关。最近，在阿尔茨海默病(AD)和多发性硬化(MS)患者体内正电子发射体层摄影(PET)成像证实脑实质中的TSPO结合仅限于活化的小胶质细胞。

小胶质细胞是中枢神经系统(CNS)的主要免疫效应细胞。这些巨噬细胞样的免疫细胞被假设源自单核细胞系，它们的主要作用取决于宿主防御和免疫监视。它们对于它们微环境的改变高度敏感，并在病理事件响应中迅速激活。出于这些原因，TSPO被认为与某些神经变性疾病早期节段的最初炎性过程密切相关。

在过去几十年中已经报道了许多种类的TSPO配体，其中包括苯二氮卓类(苯甲二氮卓和Ro 5-4864)、异喹啉氨甲酰类(PK 11195)、吲哚乙酰胺类(FGIN-1-27)、苯氧基苯基-乙酰胺类(DAA1106)、吡唑并嘧啶类(pyrazolopyrimides)(DPA-713)、苯并噻氮卓类(benzothiazepine)和咪唑并吡啶类。一些其他种类也已经开发出来，然而，需要更多具有不同结合特性和生物活性的配体以更好地表征TSPO的生理和治疗作用、其准确定位以及TSPO亚类的预期存在。

异喹啉氨甲酰[¹¹C](R)-PK 11195已被用作药物探针用来研究TSPO的功能和表达。在AD、MS和多系统萎缩症(MSA)患者内进行的许多PET研究已经显示，在体内用[¹¹C](R)-PK 11195测量TSPO在活体脑内是可行的。尽管[¹¹C](R)-PK 11195被认为是最广泛应用的PET TSPO配体，但它具有较差信噪比并显示出较低脑透过性，这最终会降低其作为小胶质细胞激活标记物的灵敏度。