[发明专利]取代的羟甲基苯酚的新合成方法

权利要求书

1.一种制备式(I)化合物或其盐的方法

其中R为氢、直链或支链C₁-C₆烷基羰基或苯基羰基，

所述方法的特征在于以下步骤

a)使式(II)化合物

与Mg和式R¹MgX格氏引发剂的混合物在40-55℃的反应温度 下反应，其中R¹代表C₁-C₁₂烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、取代的或 未被取代的苯基或苯基(C_1-C₆)烷基，其中X选自溴离子、氯离子和碘 离子，形成格氏试剂，

b)任选将格氏试剂的温度降至低于步骤a)的温度，和

c)使格氏试剂与过量碳酸酯在低于10℃的反应温度下反应，所 述碳酸酯选自碳酸二(C₁-C₆烷基)酯，得到式(III)化合物

其中A为C₁-C₆烷基，然后按已知方法使式(III)化合物进一步反 应，得到式(I)化合物和任选形成盐。

2.权利要求1的方法，其中所述格氏引发剂是甲基氯化镁 (MeMgCl)。

3.权利要求1的方法，其中所述碳酸酯是碳酸二甲酯。

4.权利要求1-3中任一项的方法，其中使式(III)化合物结晶，然 后使其反应得到式(I)。

5.权利要求4的方法，其中所述式(III)化合物的结晶在异丙醇中 进行。

6.权利要求1-3中任一项的方法，其中式(I)化合物是具有式(Ia) 的弗斯特罗定或其盐

7.权利要求6的方法，其中弗斯特罗定的盐是富马酸氢盐。

8.权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于在步骤c)中，按过 量5倍-50倍使用所述碳酸酯。

9.权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于在步骤c)中，使 用溶剂。

10.权利要求9的方法，其中所述溶剂为己烷。

11.权利要求9的方法，其特征在于在步骤c)中，将所述碳酸酯 溶于己烷，然后蒸馏，将水分含量减至0.01％或以下，然后加入格氏 试剂。

12.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述反应步骤c)之后， 用合适的试剂将所述混合物淬灭。

13.权利要求12的方法，其中所述试剂是氯化铵水溶液。

14.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述格氏引发剂与Mg 的摩尔比例为1∶2-2∶1，且所述格氏引发剂与式(II)化合物的摩尔比例 为1∶1-2∶1。

15.权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于通过以下步骤进 行步骤a)

a1)将式(II)化合物溶于合适的溶剂，形成溶液，和

a2)将所述溶液加入格氏引发剂和Mg在合适溶剂的混合物中。

16.权利要求15的方法，其中在步骤a1)中用于溶解式(II)化合物 的溶剂是甲苯。

17.权利要求15中任一项的方法，其特征在于步骤a2)中的溶剂 是THF。

18.权利要求15的方法，其中

-在步骤a1)中，将式(II)化合物溶于甲苯，

-在步骤a2)中，将所述溶液加入格氏引发剂和Mg在THF中的 混合物，并搅拌至反应完成，

-在步骤b)中，将在步骤a2)中得到的混合物保持在搅拌下，

-在步骤c)中，将所述混合物加入过量碳酸酯的己烷溶液中，然 后用NH₄Cl水溶液淬灭。