[发明专利]取代的羟甲基苯酚的新合成方法

说明书

领域

本发明中所述是由通过格利雅反应的缩短的合成路线制备已知为托特罗定的活性代谢物(下文中称为“活性代谢物”)的2-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-(羟甲基)苯酚及其酚单酯的方法。目标化合物具有下式(I)： 

其中R为氢、直链或支链C₁-C₆烷基羰基或苯基羰基。如果式(I)中的R为氢，则该式代表活性代谢物。 

尤其优选的式(I)酚单酯的实例是弗斯特罗定(Fesoterodine)，可将其化学定义为R-(+)-异丁酸2-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-(羟甲基)苯酚酯。弗斯特罗定由下示式(Ia)代表。 

包括式(I)的活性代谢物及其酚单酯在内的式(I)化合物在WO99/058478中已知。 

在本文中也描述了式(I)化合物的盐的制备，尤其包括弗斯特罗定的盐的制备，更尤其是弗斯特罗定的富马酸氢盐的制备方法。 

还公开了含式(I)化合物例如弗斯特罗定的药物制剂的制备方法，和含任何式(I)化合物的药学上可接受的盐的药物制剂的制备方法，所述盐包括例如弗斯特罗定的富马酸氢盐或盐酸盐水合物。 

背景

在人体中，正常膀胱收缩部分通过胆碱能毒蕈碱受体刺激调节。毒蕈碱受体不仅部分调节正常膀胱收缩，而且也可调节过度活跃膀胱收缩的主要部分，过度活跃膀胱引起症状例如尿频、尿急和急迫性尿失禁。 

给予哺乳动物例如人弗斯特罗定和式(I)的其它酚单酯后，这些化合物在体内被酯酶解离，形成活性代谢物。已知活性代谢物是强竞争性毒蕈碱受体拮抗剂(WO 94/11337)。因此弗斯特罗定和式(I)的其它酚酯代表活性代谢物的潜在前药。尤其是，已证实弗斯特罗定是治疗具有急迫性尿失禁、尿急和尿频症状的过度活跃膀胱和逼肌功能亢进的有效药物(按US 6,713,464和EP-B-1,077,912中所述)。 

制备活性代谢物和活性代谢物的酚羟基的单酯例如弗斯特罗定的合成方法已在US 6,713,464中描述如下： 

第一步，由R-(-)-[3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙基]-二异丙基胺、溴乙烷和镁制备醚溶液；将该溶液用无水THF稀释，冷却至-60℃。 

第二步，少量多次加入固体二氧化碳粉末，将反应混合物升温至室温。 

第三步，将反应用氯化铵水溶液淬灭。 

第四步，将淬灭的反应混合物的水相调至pH 0.95。

第五步，将调pH的相过滤，可从固体回收R-(-)-4-苄氧基-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-苯甲酸盐酸盐。 

第六步，将得到的纯化的苯甲酸酯化为其相应的甲酯。归纳该多步合成的示意图如下所示。 

US 6,713,464还论述了将甲酯转化为活性代谢物，然后将活性代谢物酯化为酚单酯例如弗斯特罗定的方法。 

WO 94/11337也论述了合成活性代谢物前体的多步方法。 

制备活性代谢物的这些前述方法需要许多步骤，这些步骤导致复杂的纯化方法、费时和增加人为错误的可能性，因此妨碍实现最佳效率和成本效益。并且，由于需要在极低温度下操作和分次加入碎干冰和难以控制反应的极易放热性质，故难以大规模处理在现有技术中使用的固体二氧化碳。

本发明的目的是克服这些问题和缺点。发现，在格利雅反应中使用碳酸二(C₁-C₆烷基)酯，优选碳酸二甲酯或使用碳酸C₁-C₆亚环烷基酯可得到高纯产物，同时避免了苯甲酸的产生及其纯化。