[发明专利]表达突变型EGF受体的肿瘤的治疗

说明书

发明背景

一般而言，本发明以治疗表达突变体形式的表皮生长因子受体 (EGFR)的肿瘤的方法为特征。

癌症很大程度上仍是未解决的问题。在很多癌症类型尤其是在实 体瘤中，EGFR通常以突变体型或改变形式异常表达，并涉及癌症发 病机理。

EGFR基因是最初在禽成红细胞增多症病毒中鉴别的erb B癌基 因的细胞同系物。EGFRvIII是存在于很多癌症中的EGFR的变异体。 EGFRvIII是因缺失胞外域中267个氨基酸序列而产生的受体的组成型 活性形式。

有两种策略业已用于治疗EGFR驱动的肿瘤：单克隆抗体和结合 胞外域的相关蛋白及结合EGFR的胞内激酶域的小分子。单克隆抗体 的效力部分是由于抑制了受体信号转导，部分是由于抗体对肿瘤的免 疫学作用，例如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。另外，治疗 性的单克隆抗体还可影响受体的内化和稳定性。信号转导的抑制似乎 对抗体治疗剂的抗肿瘤效果很重要，因为仅仅识别肿瘤特异性抗原的 抗体通常无效。

尽管业已试验了几种抗EGFR抗体并作为癌症治疗剂使用，但目 前对患者对特定抗EGFR抗体的反应和特定突变型或野生型EGFR的 表达之间的相关性尚不清楚。因此，本领域需要可在表达EGFRvIII 的癌细胞中特异性抑制EGFRvIII信号转导和EGFR的相关突变体形 式的抗癌治疗。

发明简述

一般而言，本发明集中于下述发现：识别EGFR中所限定表位的 抗体可用于抑制完整EGFR和EGFR变异体(特别是EGFR的缺失变 异体，例如EGFRvIII)两者的信号转导。

我们发现了抗EGFR抗体EMD72000的表位。该表位包括EGFR 表面的氨基酸Ser460/Gly461和周围氨基酸。我们还发现，EMD72000 和识别同一表位的其它抗体与EGFRvIII中这一表位的结合，阻碍 EGFRvIII与第二个EGFR分子例如完整EGFR或第二个EGFRvIII的 二聚化。这与抗体例如13A9和另外一些抗体形成对照，这些抗体与 EGFRvIII的结合方式并不会在空间上阻止EGFRvIII采用能二聚化的 构象。我们还发现，EMD72000可抑制EGFRvIII和EGFR两者的受 体信号转导。

因此，我们发现：EMD72000以及结合Ser460/Gly461表位或有 能力阻断EGFR和EGFRvIII二者的受体信号转导的其它抗体，可用 于治疗表达EGFRvIII或表达EGFRvIII的可能性(likelihood)提高的癌 症。

总的来说，本发明的特征为用于治疗可表达胞外域缺失的EGFR 变异体的癌症的方法。所述方法通常包括以下步骤：首先评估受治疗 者的特定癌症表达缺失型EGFR变异体的可能性，然后用本发明抗体 治疗该受治疗者。优选当认为所述癌症表达缺失型EGFR变异体的可 能性高时用这样的抗体实施治疗。

本发明第一方面的特征为用于在需要治疗的受治疗者中治疗、预 防或稳定癌症的方法，其包括以下步骤：(a)测定所述癌症是否表达 EGFRvIII，和(b)将识别人EGFR的Ser460/Gly461表位的抗体给予经 测定患有表达EGFRvIII的癌症的受治疗者，其中所述抗体以足以治 疗、预防或稳定所述受治疗者的癌症的时间和量来给予。