[发明专利]REG1抗凝系统的给药

说明书

对相关申请的交叉引用

本申请要求名称都为“REG1抗凝系统的给药”的申请日为2006 年5月26日的美国临时申请号60/808,987；申请日为2006年9月27日 的美国临时申请号60/847,809和申请日为2006年11月10日的美国临 时申请号60/865,352的优先权，将其全部公开在此引入作为参考。

发明领域

提供一种给药适体和解毒剂系统来控制宿主中的血凝固的改进方 法，其基于该系统组分的体重调节或体重指数调节的剂量给药。

发明背景

紧急医护抗凝作用

鉴于可注射的抗凝血剂在急性缺血性心脏病病理学中对血栓症的 中心作用，可注射抗凝血剂已经成为具有急性冠脉综合症例如不稳定的 心绞痛和心肌梗死的病人以及进行冠状血管再生术的那些病人的药物 治疗的基础(Harrington等人，2004；Popma等人，2004)。当前可采用的 抗凝血剂包括普通肝素(UFH)、低分子量肝素(LMWH)、以及直接的凝血 酶抑制剂(DTI)例如重组的水蛭素、比伐芦定和阿加曲班。用于抗凝血剂 用途和连续的抗血栓形成药物开发这两者的本范例是要在意味着降低 局部缺血事件风险的功效和意味着将出血风险减至最小的安全性之间 建立一种平衡(Harrington等人，2004)。每种可利用的药剂都带有相对于 安慰剂相比出血风险增加。

与抗凝血剂和抗血栓形成药物相关的主要不利事件是出血，其可引 起终生残疾和死亡(Ebbesen等人2001；Levine等人，2004)。通常， 当药物可降低急性冠脉综合症或冠状血管再生术的局部出血并发症时， 心血管临床医生一直愿意去卖掉出血的风险。但是，新近的数据提示出 血事件，特别是需要输血的那些出血事件对ACS病人治疗的结果和花 费有重要影响。进行择期冠状动脉旁路移植(CABG)手术的患者输血率为 30-60％，并且在这些患者中输血与短期、中期、长期死亡率增加相关联 (Bracey等人，1999；Engoren等人，2002；Hebert等人，1999)。 出血也是与经皮冠状动脉介入(PCI)相关的最频繁发生和费用大的并发 症，5-10％的患者进行输血，费用增加$8000-$12,000(Moscucci，2002)。 另外，进行ACS治疗的患者大出血的频率也是高的，范围从5％至10％ (不包括进行CABG的患者)，出血和输血独立地与短期死亡率的显著 增加相关联(Moscucci等人，2003；Rao等人，2004)。因此，尽管有新抗 血栓药被持续地开发出来，但对于更安全的抗凝血剂仍存在巨大的临床 需要。

达到药物活性的迅速逆转可被动地通过将药物配制成半衰期短的 可灌注的药剂，采用灌注终止作为逆转方式来达到；或主动地通过给药 中和该药物的活性的第二种药剂—解毒剂来达到。

对于患有急性缺血性心脏病的住院治疗的患者，理想的抗凝血剂是 通过静脉或皮下注射可输送的、立即生效的、易于给药，以致不需要频 繁地监测并且是立即和可预测地逆转。

解决该问题的现有方法

UFH是当前被认可使用的唯一解毒剂可逆的抗凝血剂。但是UFH 具有重要的局限性。首先，肝素具有复杂的药物动力学使其用途的可预 测性受到挑战(Granger等人，1996)。其次，其解毒剂鱼精蛋白的剂量 可预测性正在受到挑战，并且其使用伴有严重的副作用(Carr and Silverman，1999；Welsby等人，2005)。最后，肝素可引起血小板减少症 (HIT)和伴有血栓形成的血小板减少症(HITT)(Warkentin，2005； Warkentin and Greinacher，2004)。