[发明专利]制备度洛西汀和它的中间体的方法

权利要求书

1.制备度洛西汀(或它的盐)或它的药物组合物的方法，该度洛西汀(或它的盐)或它的药物组合物由HPLC测得具有低于约2％的N-甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺(DLX-ISO3)，该方法包括测量在2-乙酰基噻吩的批料中3-乙酰基噻吩的水平，选择具有低于约2％的3-乙酰基噻吩的批料；和从该批料合成度洛西汀(或它的盐)或它的药物组合物。

2.权利要求1的方法，其中该批料含有低于约1％的3-乙酰基噻吩。

3.权利要求2的方法，其中该批料含有低于约0.5％的3-乙酰基噻吩。

4.权利要求1的方法，其中该批料含有低于约0.56％的3-乙酰基噻吩。

5.权利要求1-4中任何一项的方法，其中度洛西汀或它的组合物含有低于约0.5％的DLX-ISO3。

6.权利要求5的方法，其中度洛西汀或它的组合物含有低于约0.14％的DLX-ISO3。

7.权利要求6的方法，其中度洛西汀或它的组合物含有约0.0％的DLX-ISO3。

8.权利要求1-7中任何一项的方法，其中该合成通过如下过程来进行：让2-乙酰基噻吩与仲甲醛和碱反应获得3-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮(AT-ONE)，还原AT-ONE获得N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺(AT-OL)，拆分AT-OL，让AT-OL与卤代萘反应获得(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(DNT)，和水解该DNT，获得度洛西汀。

9.权利要求8的方法，进一步包括让DNT与马来酸反应。

10.权利要求8-9中任何一项的方法，进一步包括让度洛西汀与HCl反应获得度洛西汀HCl。

11.权利要求8-10中任何一项的方法，其中碱是二甲基胺。

12.权利要求8-11中任何一项的方法，其中还原剂是NaBH4。

13.权利要求8-12中任何一项的方法，其中卤代萘是1-氟萘或1-氯萘。

14.权利要求8的方法，其中水解是通过DNT与卤甲酸烷基酯反应获得氨基甲酸酯，然后将该氨基甲酸酯与碱掺混来进行的。

15.制备(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(DNT)的方法，该(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(DNT)由HPLC测得具有低于约1％的(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺(DNT-ISO3)，该方法包括测量在2-乙酰基噻吩的批料中3-乙酰基噻吩的水平，选择具有低于约2％的3-乙酰基噻吩的批料；和从该批料制备DNT或它的盐。

16.权利要求15的方法，其中该批料含有低于约1％的3-乙酰基噻吩。

17.权利要求16的方法，其中该批料含有低于约0.5％的3-乙酰基噻吩。

18.权利要求15的方法，其中该批料含有低于约0.56％的3-乙酰基噻吩。

19.权利要求15的方法，其中该DNT含有低于约0.5％的DNT-ISO3。

20.权利要求19的方法，其中该DNT含有低于约0.14％的DNT-ISO3。

21.权利要求20的方法，其中度洛西汀或它的组合物含有约0.0％的DNT-ISO3。

22.权利要求15-21中任何一项的方法，其中该合成通过如下过程来进行：让2-乙酰基噻吩与仲甲醛和碱反应获得3-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮(AT-ONE)，还原AT-ONE获得N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺(AT-OL)，拆分AT-OL，让AT-OL与卤代萘反应获得(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(DNT)。

23.权利要求22的任何一项的方法，进一步包括让DNT与马来酸反应。

24.权利要求22-23中任何一项的方法，其中碱是二甲基胺。