[发明专利]制备度洛西汀和它的中间体的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求了2006年5月31日提交的下列美国临时专利申请No：60/809,977的权益，它的内容被引入这里供参考。

本发明的领域

本发明涉及化学纯度洛西汀

本发明的背景

度洛西汀HCl是神经传递质血清素和去甲肾上腺素的双再摄取抑制剂。它可用于应激性尿失禁(SUI)，抑郁症，和疼痛发作的医治。它以CYMBALT 商购。度洛西汀盐酸盐具有化学名称(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙烷胺盐酸盐和具有以下结构：

度洛西汀，以及它的制备方法，已公开在美国专利No.5,023,269，EP专利No.457559，和美国专利No.6,541,668中。

度洛西汀转化至它的盐酸盐已描述在美国专利No.5,491,243和描述在Wheeler W.J.等人，J.Label.Cpds.Radiopharm，1995，36，312中。在两种情况下反应都是在乙酸乙酯中进行的。

与任何合成化合物一样，度洛西汀能够含有来自任何来源的无关化合物或杂质。它们可以是未反应的起始原料，反应的副产物，副反应的产物，或降解产物。在度洛西汀或任何活性的药物成分(API)中的杂质是不希望有的，和，在极个别情况下，甚至对于用API(其中存在足够量的杂质)的剂型医治的患者是有害的。此外，不希望有的对映异构体杂质会降低在药物组合物中被利用的API的水平。

现有技术中也已知的是，在API中的杂质来源于API本身的降解，它与在贮存过程中纯API的稳定性以及制造方法(包括化学合成)有关。过程杂质包括未反应的起始原料，在起始原料中所含的杂质的化学衍生物，合成副产物，和降解产物。

除稳定性(它是在API的储存期限中的因素)之外，在工业制造方法中生产的API的纯度明显是工业化的必要条件。在工业制造方法中引入的杂质必须限于非常少量，并且优选基本上不存在。例如，API制造厂家的ICH Q7A指导要求通过规定在制造过程中原材料的质量，控制过程参数，如温度、压力、时间和化学计量比并包括提纯步骤如结晶、蒸馏和液-液萃取法，来将过程杂质维持低于所设定的限度。

化学反应的产物混合物很少是具有足够纯度以遵循药物标准的单种化合物。反应的副产品(Side products)和副产物(by-products)以及反应中所使用的辅助试剂在大多数情况下也存在于该产物混合物中。在API的处理过程中的某些阶段，必须典型地通过HPLC或TLC分析来分析纯度，以确定它是否适合于连续处理和最终用于药物产品中。该API不必是绝对纯的，因为绝对纯度是典型地达不到的理论理想。相反，纯度标准是为了确保API尽可能不含杂质的目的而设定的，因此尽可能安全地用于临床应用。  在美国，食品与药物管理局指南(the Food and DrugAdministration guidelines)推荐一些杂质的量限制于低于0.1％。

一般，副产品，副产物，和辅助试剂(统称“杂质”)利用分光光度法和/或用另一种物理方法来确定，然后与峰位如在色谱图中的峰位或在薄层色谱板(TLC plate)上的斑点相关联。(Strobel p.953，Strobel，H.A.；Heineman，W.R.，Chemical Instrumentation：A Systematic Approach，3rddd.(Wiley & Sons：New York 1989))。其后，该杂质能够例如通过在色谱图中的杂质的相对位置来确定，其中在色谱图中的位置通常是以样品注射在柱上与具体组分经由检测器的洗脱之间的分钟数来测量的。  在色谱图中的相对位置已知为“停留时间”。

该停留时间能够围绕着以仪表配置的状况以及许多其它因素为基础的平均值而变化。为了减轻该变化对于杂质的准确鉴定的影响，专业人员使用“相对停留时间”(“RRT”)来确定杂质(Strobel p.922)。  杂质的RRT(相对停留时间)是它的停留时间除以参比标记物的停留时间。有利的是选择与添加到混合物中或在混合物中存在的API不同的化合物，它的量足够的大使得可检测到且同时足够的低使得不致于使柱饱和，并且将该化合物用作参比标记物来测定RRT。