[发明专利]包含促释剂的渗透递药系统

说明书

本发明涉及治疗化合物的口服渗透递送，所述化合物具有高水溶性，但由于例如在剂型的其他组分存在下溶解度下降而显示例如从单室渗透泵(EOP)递送系统中的不稳定或不完全释放。在剂型的其他组分存在下的有限溶解度通常还导致不完全释放。在其他组分存在下显示降低的溶解度的医学试剂受益于剂型中的促释剂(也称为释放促进剂)，以便获得完全释放。本发明涉及用于所有治疗剂的口服渗透递药系统，所述治疗剂具有固有的高溶解度，但从渗透剂型中的释放有限。 

具有被半透膜包围的渗透活性药芯的延长释放片剂是本领域已知的。这些渗透剂型这样起作用：允许来自胃液或肠液的水流经半透膜并溶解芯内的活性成分，以使其能够通过膜内的一个或多个通路被释放。单室渗透泵(EOP)递送系统要求药物处于溶液中，以便以受控和可预测的方式递送。溶液中的药物由于经半透膜产生的渗透梯度而被泵出。 

通常用药物在水介质中的溶解度作为参考来评价芯配方中是否需要增溶剂。开发了几种递药平台来克服微溶性医学试剂的有限溶解度的难题。如果药物是不溶的，则单室渗透泵系统不会正确起作用。Kuczynski等人开发了一种递送不溶于含水溶剂的药剂的方法(美国专利5,545,413)。在他们的方法中，片剂或胶囊剂内部的特征在于有两个芯层，一层包含药剂(再次通过片剂或胶囊剂壁上的开口或孔释放)，另一层是在与水接触时溶胀的材料层。当暴露于水或其他生物液体时溶胀或膨胀到平衡态的材料被称为“渗透聚合物(osmopolymer)”。这种容积膨胀被用于物理地迫使药剂经开口出来，所述开口已在制造过程中，在壁、壳或包衣上形成。药剂主要以不溶粒子的形式被释放，因此具有有限的生物利用度。这种方法通常被称为“推/拉”方法。参见例如美国专利5,422,123；4,783,337；4,765,989；4,612,008和4,327,725。专利文献教导使用这种方式，以受控的速率和持续延长的时间递送足够剂量的各种不同的药物。 

还描述了其他渗透递送系统。参见例如美国专利4,609,374；4,036,228； 4,992,278；4,160,020和4,615,698。在这些类型的系统中使用的渗透聚合物是在与水和水性液体相互作用时起溶胀作用的组分。在这些专利中这种溶胀效应被定义为如下性质：吸收液体从而高度膨胀，通常显示2倍至50倍的体积增加。 

Rudnic等人(美国专利6,110,498；6,284,276；6,361,796和6,514,532)使用十二烷基硫酸钠和其他增溶剂来提高难溶性药物格列吡嗪的溶解度，从而以持续的方式从单室型渗透系统中递送它。Rudnic的这种系统包括：(a)在递药过程中保持其完整性并具有穿过其的至少一个通路的半透膜；(b)处于所述壁中的单一、均匀的组合物，所述组合物主要由下述成分组成：(i)药物活性剂，(ii)提高所述药物活性剂的溶解度的至少一种非溶胀性增溶剂；(iii)至少一种非溶胀性渗透剂，以及任选的(iv)分散在整个组合物中的非溶胀性芯吸剂，所述芯吸剂增加药剂与进入的水性液体的接触表面积。 

Thombre等人(美国专利5,697,922)使用葡甲胺作为格列吡嗪的增溶剂。该专利建议用半透性聚合物膜包衣葡甲胺，以延长增溶剂从芯的释放。Thombre等人争辩，无包膜的增溶剂会在早期离开芯，留下未增溶形式的药物。增溶剂的这种损失导致不稳定的释放或根本不释放。该方法的问题是它非常复杂，因为它涉及在制造片剂的过程中增溶赋形剂的包衣。该方法限制了它的实践意义。而且，这种方式中使用的增溶赋形剂的量非常高。还参见美国专利5,698,220，其公开了在用于递送格列吡嗪的渗透剂型中使用90％葡甲胺(也称为N-甲基葡糖胺)。 

这种现有技术不适用于在单独测试时高度水溶，但在渗透剂型的其他组分存在下表现有限的溶解度和不稳定或不完全释放的药物。