[发明专利]作为选择性大麻素CB1受体拮抗剂的含硫的吡唑衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及作为具有高CB₁/CB₂受体亚型选择性的选择性大麻素CB₁受体拮抗剂的含硫的吡唑衍生物及其S-氧化的活性代谢物、制备这些化合物的方法、适用于合成所述吡唑衍生物的新中间体、包含作为活性成分的一种或多种这些吡唑衍生物的药物组合物以及这些药物组合物用于治疗精神和神经障碍的用途。所述化合物具有通式(I)，

其中所述符号具有在说明书中给出的含义。

背景技术

从几个专利申请(包括WO 98/43636，WO 98/43635，WO2005/000820，WO2006/030124，WO 2004/099157，EP 0876350和US2006/0100208)和其它出版物(Lan，1999；Francisco，2002；Katoch-Rouse，2003；Meschler，2000；Matthews，1999)中已知具有CB受体亲和力的吡唑衍生物。CB₁受体拮抗剂，尤其是SR141716A，现被称为利莫那班，及其潜在的治疗应用，已经是几篇综述的主题(Boyd，2005；Sorbera，2005；Carai，2005；Lange，2004，2005；Hertzog，2004；Smith，2005；Thakur，2005；Padgett，2005；Muccioli，2005，2006；Reggio，2003；Adam，2006)。上述的专利申请和文章公开了许多CB₁/CB₂受体亚型选择性的受体拮抗剂。大麻素(CB)受体为内源性大麻素系统的一部分，所述系统参与神经病学障碍、精神病学障碍、心血管障碍、胃肠障碍、生殖障碍和进食障碍以及癌症(De Petrocellis，2004；Di Marzo，2004；Lambert，2005；Vandevoorde，2005；Centonze，2007)。

CB₁受体调节剂具有几种潜在的治疗应用，例如用于治疗下述疾病的药物：精神病、焦虑症、抑郁症、注意力缺陷、记忆障碍、认知障碍、食欲障碍、肥胖、成瘾、强烈的欲望(appetence)、药物依赖、神经变性障碍、痴呆、张力障碍、肌痉挛状态、震颤、癫痫症、多发性硬化症、外伤性脑损伤、中风、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫症、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征、脑局部缺血、脑卒中、颅脑创伤、中风、脊髓损伤、神经炎症障碍、噬斑硬化、病毒性脑炎、脱髓鞘相关障碍，以及用于治疗疼痛障碍的药物，所述疼痛障碍包括神经病性疼痛障碍、败血症性休克、青光眼、糖尿病、癌症、呕吐、恶心、胃肠障碍、胃溃疡、腹泻、性功能障碍、冲动控制障碍和心血管障碍。

CB₂受体主要存在于免疫系统(脾、扁桃体、免疫细胞)中以及小神经胶质细胞和星形细胞中，最近在中枢神经系统脑干和小脑中也发现了它们(Van Sickle，2005；Ashton，2006)。

与非选择性或选择性较少的大麻素受体调节剂相比，具有低CB₂受体亲和力的有效CB₁受体调节剂(即具有高CB₁/CB₂受体亚型选择性的化合物)为有利的化合物，因为它们将没有不期望的CB₂受体介导的副作用，例如免疫学副作用或炎症相关的副作用或对神经病性疼痛知觉的作用。

发明内容

本发明的目标为开发具有高CB₁/CB₂受体亚型选择性的其它口服有效的CB₁受体拮抗剂。