[发明专利]制备用于缓释的、具有改善的可分散性和可注射性的微球的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备缓释微球(sustained release microsphere) 的方法，所述微球包含作为载体的生物可降解聚合物和药物。这样的 微球是可注射的缓释制剂，其能够实现药物的缓释和均匀释放，以便 在皮下或肌肉注射后在体内保持其生物活性。

背景技术

多种方法已经被用于将生物活性剂封装进聚合物的微球 中，用于缓释。它们中大多数基于相分离(USP4,673,595；EP52，510)、 熔融挤出后低温粉碎(cryopulverization)(USPs5,134,122；5,192,741； 5,225,205；5,431,348；5,439,688；5,445,832和5,776,885)、复乳蒸发 (double emulsion evaporation)(w/o/w，水/油/水)(美国专利号 4,652,441；4,711,782；4,954,298；5,061,492；5,330,767；5,476,663； 5,480,656；5,611,971；5,631,020和5,631,021)、单乳蒸发(o/w，油/水) (美国专利号4,389,330和5,945,126；Shameem M，Lee Hee Yong， Deluca P.P.，AAPS Pharmsci.，1(3)article 7，1999；Kostanski J.W.，Pharm. Dev.Tech.5，585-596，2000)和喷雾干燥(IE920956)。

相分离封装是用于制备微球的方法，其中生物可降解聚合 物被溶解在过量的有机溶剂中，如二氯甲烷，并且溶解于少量水的药 物在搅拌的情况下被加入该聚合物溶液。硅油随后以恒定的速率被加 入该聚合物-药物混合物以形成早期微球，并且过量的非溶剂如三氯氟 甲烷被加入该溶液以从早期微球中提取有机溶剂。固化的微球通过过 滤回收，并在加压下干燥。然而，该相分离方法在以下方面有问题。 由于有毒溶剂如二氯甲烷不能通过加压干燥充分除去，残余溶剂降低 了制剂的稳定性，并且当给予机体时也可对健康有害。并且，用于早 期微球固化的非溶剂如氟利昂、己烷、庚烷、环己烷和三氯氟甲烷的 过量使用在大量生产中不是成本有效的并引起严重的环境污染。

比较而言，熔融挤出后低温粉碎允许有毒溶剂的最少使用。 该方法是制备微球的方法，其中生物可降解聚合物与药物的混合物在 高温下通过挤压机被熔融挤出并在低温下被粉碎。生物可降解聚合物- 药物混合物可通过下述方法获得：使用搅拌器在诸如二氯甲烷的溶剂 中均匀混合聚合物与药物并使用旋转蒸发器或真空干燥器除去有机溶 剂；或在低温下低温研磨并细筛每种粉末且混合两种细粉。后一种情 况不存在残余有毒溶剂的问题，因为在微球制备过程中没有使用有毒 溶剂。然而，制备微粒的步骤不排除聚合物与药物之间相互作用、以 及由于熔融挤出时的高温和高压引起药物变性、和由于低温粉碎过程 中局部产生的热引起药物变性的可能性。该方法也难于用以制备具有 均一尺寸因而容易注射的微球。

除了残余溶剂、大量制备的困难和药物变性的问题外，这 两种制备微球的方法还有另外的缺点，在于用于药物缓释的生物可降 解聚合物是不亲水的，并因此在用于注射的水悬液中分散不良。

水包油包水(water-in-oil-in-water)(w/o/w)复乳蒸发通常 用于封装亲水药物如肽或蛋白质到聚合物微球中。在该W/O/W方法 中，亲水药物被溶解在水中，并且该水相被分散到包含生物可降解聚 合物的有机相中，以产生初级乳液(油包水)。该初级乳液被再次分散 到含有乳化剂的次级水相中。单乳蒸发(水包油(o/w))通常用于亲脂 药物的封装。在该O/W方法中，药物和生物可降解聚合物被共溶解在 适当的有机溶剂(如甲醇和二氯甲烷)的混合物中，并且产生的溶液 被分散在水相中。在两种乳液蒸发方法中，随着在聚合物分散在水相 的过程中有机溶剂通过提取或蒸发除去，聚合物溶解度降低并因此固 化形成微球。在这些方法中，技术上重要的因素是生物活性药物的封 装效率。