[发明专利]用于治疗前列腺癌和与雄激素受体相关的疾病的雄激素受体调节剂

说明书

技术领域

本发明涉及乙内酰脲、硫代乙内酰脲、二硫代乙内酰脲、乙内酰脲亚胺和硫代乙内酰脲亚胺化合物，涉及在治疗与雄激素受体相关的病症，如与年龄有关的疾病例如前列腺癌中使用这些化合物的方法，和涉及包含这些化合物的药物组合物。

背景技术

前列腺癌是西方人中最常见的癌和癌死亡的第二主要原因。当癌被局部限制时，该疾病可通过外科或辐射而治愈。但是，30％的这种癌因为远处转移性疾病而复发，和其它的在诊断时具有晚期疾病(advanced disease)。晚期疾病通过去势和/或抗雄激素的给药，即所谓的去雄激素疗法治疗。去势降低雄激素的循环水平和降低雄激素受体(AR)的活性。抗雄激素的给药通过竞争掉(compete away)雄激素的结合而阻断AR功能和因此降低AR活性。尽管一开始有效，但这些治疗迅速失效且癌变为激素难治的(refractory)。

最近，AR的过度表达已被确定和证实为激素难治的前列腺癌的原因(Nat.Med，2004，10，33-39)。AR的过度表达足以导致从激素敏感的前列腺癌敏感发展到激素难治的前列腺癌，暗示着比现有药物更好AR抑制剂可减慢前列腺癌的发展。证明了AR和其配体结合对激素难治的前列腺癌的发展是必需的，说明AR仍是该疾病的靶。还证明了在激素难治的前列腺癌中AR的过度表达将抗雄激素从拮抗剂转化成激动剂(agonist)(AR拮抗剂抑制AR活性和AR激动剂促进AR活性)。来自该工作的数据解释了为什么去势和抗雄激素未能防止前列腺癌发展和揭示了激素难治的前列腺癌的未被认识的性质。

比卡鲁胺(biscalutamide)(商标名：Casodex)是最常用的抗雄激素。尽管它对激素敏感的前列腺癌中的AR具有抑制作用，但当癌变为激素难治时它未能抑制AR。目前抗雄激素的两个弱点归咎于未能防止前列腺癌从激素敏感阶段发展到激素难治的疾病和未能有效地治疗激素难治的前列腺癌。一个是其弱拮抗活性，和另一个是当AR在激素难治的前列腺癌中过度表达时其强激动(agonistic)活性。因此，为延迟疾病发展和治疗致命的激素难治的前列腺癌需要具有更有效的拮抗活性和最小激动活性的更好的AR抑制剂。

对于前列腺癌，非甾族抗雄激素相对甾族化合物是优选的，因为它们是更选择性的和具有更少的副作用。广泛多样的这种化合物描述于美国专利号4,097,578、5,411,981和5,705,654、美国公开申请2004/0009969和2007/0004753以及作为WO 97/00071、WO 00/17163和WO 06/124118公开的PCT国际申请中。

因此，具有高的拮抗雄激素活性的效力和具有最小激动活性的化合物的确认将战胜激素难治的前列腺癌(HRPC)和避免或减慢激素敏感的前列腺癌(HSPC)的发展。在本领域需要确认雄激素受体的选择性调节剂，例如非甾族、非毒性和组织选择性的调节剂。

发明内容

提出调节核激素受体，尤其雄激素受体的功能的一系列化合物。这些化合物可导致前列腺癌细胞和肿瘤的消失。

在实施方案中，化合物按照式II所示。

式II