[发明专利]制备TMC125喷雾干燥制剂的方法

说明书

本发明涉及生产抗-HIV化合物etravirine(依曲韦林)(TMC125) 在水溶性聚合物中的固体分散体中含有微晶纤维素的喷雾干燥粉末的 方法。

熟知在水中可溶性较差的药物试剂会遭遇低生物利用度的问题。 “生物利用度”表示在给药之后，药物试剂被吸收或者在生理活性位置 变得可以被利用的程度和速率。

具有低生物利用度的药物试剂的一种结果是给药至患者的试剂的 量(或者剂量)需要更高。然而，增加剂量会导致所需的剂型(比如丸 剂、片剂、胶囊等等)的大小和/或数量增加。需要给药的剂型的数目或 者体积通常被称为“丸剂负荷”。

基于多种原因，高丸剂负荷是不期望的，比如患者不仅需要更多的 时间服用各个剂量，而且需要储存和/或搬运大量或者大体积的丸剂。高 丸剂负荷还增加患者不服用全部剂量的风险，从而不能遵照指定的剂量 方案。在降低治疗有效性的同时，这还会导致病原-引起的有机体或者病 毒对药物试剂产生抗性。当患者必须服用多种不同类型的药物试剂的组 合时，与高丸剂负荷相关的问题将会倍增。所述患者组的一个实例是治 疗人类免疫缺陷病毒(HIV)的患者，该病毒是导致获得性免疫缺乏综 合症(AIDS)的病毒。抗HIV治疗一般涉及多种不同药物试剂的组合 给药。

众所周知，不良可溶性的活性剂的生物利用度可以通过将它们转化 为无定形而进行改善。一般地，药物试剂的结晶性越高，它的生物利用 度越低，或者反之亦然，降低结晶度对生物利用度具有正面效应。

将活性成分转化成无定形形式的一种方法是使其以固体分散体的 形式存在于水溶性聚合物中。存在不同类型的固体分散体。一种固体分 散体类型是其中药物试剂被基本上均相地分子分散在聚合物中。这通常 被称为“固溶液”。另一种固体分散体是晶体或者半晶体药物试剂的孤 岛或者群集分散在聚合物中。另一种固体分散体是无定形形式的药物试 剂的孤岛或者群集分散在聚合物中。还可以存在含有两种或者更多种上 述类型的混合物的固体分散体，例如具有其中药物试剂为晶体或者半晶 体的区域、或者试剂的孤岛或者群集为无定形形式的区域的固溶液。所 有这些类型在下文中都通常表示为“固体分散体”。

存在多种生产药物试剂的固体分散体的方法。一种方法包括将试剂 和水溶性聚合物溶解在这两种物质都可以溶解的溶剂中，和对溶剂进行 简单地蒸发。所得分散体可以进行进一步加工，例如，通过研磨进行加 工和任选在加入其它赋形剂之后将所得粉末转化成期望的药物剂型，比 如压缩成片剂或者填装入胶囊。

另一种方法是熔体挤出法，包括通过熔化或者增塑该试剂和下述聚 合物将不良水溶性的药物试剂合并入水溶性聚合物，和随后冷却所得熔 体。熔体的快速冷却一般将导致形成固溶液。一般的熔体挤出方法描述 在WO 01/22938和WO01/23362中。

Würster涂膜法涉及在室中利用由喷雾室底部引入的温暖或者热气 流涡旋载体珠粒。然后，从底部将聚合物和药物试剂溶液喷雾到室内。 按照这种方法，涡旋的珠粒被涂覆上溶液层，和当溶剂蒸发时，在聚合 物中的药物试剂固体分散体被形成为在载体珠粒上的层。该工艺的性质 意味着它以间歇法运行，和因此在涂覆珠粒被除去和使得未涂覆珠粒可 以进入室内的生产期间，存在相当长的停工期。载体珠粒的大小和喷雾 条件，比如气流和温度、蒸发时间、室类型、压力和湿度、喷雾速率， 影响固体分散体的形成。

另一种方法涉及其中将水溶性聚合物和不良水溶性的药物试剂溶 于能够溶解这两种成分的溶剂中的喷雾干燥法。将所得溶液喷雾成微 滴，或雾化，使其从室的顶部、侧面或者底部(通常从顶部)进入喷雾 干燥室，喷入热气流中。将溶剂从溶液的微滴中蒸发，和将粉末形式的 所得干燥固体分散体收集在，例如旋风器中。溶液的喷雾和干燥可以以 多种方式进行，它决定了形成的固体分散体的性能。例如，可以对室内 条件进行选择，从而产生溶剂的非常快的蒸发速率，所谓的“闪蒸”， 这导致粉末形式的药物试剂具有低程度晶性或者没有晶性，即它是高度 无定形的。

喷雾干燥是诱人的，这是因为它是可适用于大规模的连续方法(与 间歇法相比)。制备药物试剂的喷雾干燥固体分散体的一般方法描述在 WO 01/22938中。