[发明专利]二芳基硫代乙内酰脲化合物

说明书

技术领域

本发明涉及包括二芳基硫代乙内酰脲的二芳基乙内酰脲化合物，及合成它们和在治疗激素难治的(refractory)前列腺癌中使用它们的方法。该申请引入同一受让人的PCT/US2006/011417作为参考。 

背景技术

前列腺癌是西方人中最常见的癌和癌死亡的第二主要原因。当癌被局部限制时，该疾病可通过外科或辐射而治愈。但是，30％的这种癌因为远处转移性疾病而复发，和其它的在诊断时具有晚期疾病(advanced disease)。晚期疾病通过去势和/或抗雄激素的给药，即所谓的去雄激素疗法治疗。去势降低雄激素的循环水平和降低雄激素受体(AR)的活性。抗雄激素的给药通过竞争掉(compete away)雄激素的结合而阻断AR功能，因此降低AR活性。尽管一开始有效，但这些治疗迅速失效且癌变为激素难治的。 

最近，AR的过度表达已被确定和证实为激素难治的前列腺癌的原因。参见Chen，C.D.，Welsbie，D.S.，Tran，C.，Baek，S.H.，Chen，R.，Vessella，R.，Rosenfeld，M.G.，and Sawyers，C.L.，Molecular determinants of resistanceto antiandrogen therapy，Nat.Med.，10：33-39，2004，其在此作为参考并入。AR的过度表达足以导致从激素敏感的前列腺癌敏感发展到激素难治的前列腺癌，暗示着比现有药物更好AR抑制剂可减慢前列腺癌的发展。证明了AR和其配体结合对激素难治的前列腺癌的发展是必需的，说明AR仍是该疾病的靶。还证明了在激素难治的前列腺癌中AR的过度表达将抗雄激素从拮抗剂转化成激动剂(agonist)(AR拮抗剂抑制AR活性和AR激动剂促进AR活性)。来自该工作的数据解释了为什么去势和抗雄激素未能防止前列腺癌发展和揭示了激素难治的前列腺癌的未被认识的性质。 

比卡鲁胺(biscalutamide)(商标名：Casodex)是最常用的抗雄激素。尽管它对激素敏感的前列腺癌中的AR具有抑制作用，但当癌变为激素难治时它未能抑制AR。目前抗雄激素的两个弱点归咎于未能防止前列腺癌从激素敏 感阶段发展到激素难治的疾病和未能有效地治疗激素难治的前列腺癌。一个是其弱拮抗活性，和另一个是当AR在激素难治的前列腺癌中过度表达时其强激动(agonistic)活性。因此，为延迟疾病发展和治疗致命的激素难治的前列腺癌需要具有更有效的拮抗活性和最小激动活性的更好的AR抑制剂。 

对于前列腺癌，非甾族抗雄激素如比卡鲁胺相对甾族化合物是优选的，因为它们是更选择性和具有更小的副作用。这类化合物已被描述于许多专利如美国专利No.4,097,578/美国专利No.5,411,981、美国专利No.5,705,654、PCT国际申请WO 97/00071和WO 00/17163、和美国公开专利申请号2004/0009969中，其全部在此作为参考并入本发明。 

美国专利No.5,434,176包括包含非常大量的化合物的宽泛权利要求，但仅针对这些化合物的一小部分提供合成路径和仅对它们中的两种提供药理学数据，和本领域技术人员不能容易地预想其它特定化合物。 

因为激素难治的前列腺癌的机理是未知的，因此没有生物系统测试描述于这些专利的这些化合物关于它们对激素难治的前列腺癌的作用。尤其，激素难治的前列腺癌中的AR过度表达将抑制剂从拮抗剂转变到激动剂的能力未被认知。激素难治的前列腺癌的一些新性质报道在PCT申请US04/42221和US05/05529中，其在此作为参考并入。PCT国际申请US05/05529提出了一种用于确认化合物的雄激素受体拮抗剂和激动剂特性的方法。但对于所生成的各个化合物，测定化合物的拮抗剂和激动剂特性耗时过程必须是确定的。即，没有单独的从化合物的化学结构来准确预测与治疗前列腺癌有关的特性的方法。