[发明专利]用于口腔崩解片剂的可直接压片复合物

说明书

发明领域

本发明提供了具有最佳机械强度的片剂，当这种片剂放入口腔时，在没 有水的条件下优选在约60秒内在口腔内快速溶出或崩解。

更具体而言，本发明涉及通过共处理至少一种水溶性赋形剂和至少一种 水不溶性赋形剂例如硅酸钙而制备的复合物，和这些复合物在口腔崩解片剂 中的用途。

发明背景

口腔崩解片剂的设计需要大量的研究工作，从而开发在维持片剂机械强 度的同时，维持压缩片剂内足够的孔隙率，以便快速溶出或快速熔融的过程。 口腔崩解剂型对于本领域技术人员是已知的，且一些最常用的技术在此全部 引用作为参考。在许多专利中的现有技术和现有商品化的快速溶出片剂中利 用了复杂的加工技术，例如冻干、塑型(molding)和升华或特殊赋形剂的使用， 例如泡腾剂对(effervescent couple)、高度微粉化剂等。

冻干是生产许多商业化的快速溶出片剂常用的方法，其中通过冻干在水 或其他溶剂中的药物和适合的赋形剂的溶液或混悬液制备饼状物(cake)或 片状物(wafe)。由于对水分的高度亲和力和非常高的孔隙率，这种系统在 舌上溶出非常快速。美国专利5298261公开了放置于泡罩包装中的冻干的含 有活性成分和赋形剂的浆液或糊剂。PCT申请WO 97/36879公开了在室温或 稍高温度下，在预形成的泡罩中真空干燥包含活性药物、糖醇、PEG6000、 滑石、甜味剂和调味剂的混悬液。然而，冻干过程经过几次崩解，主要用于 冻干的溶液为水溶液，且因此不适于对水敏感的药物中的崩解。其也限于低 剂量活性成分。该方法通常费力、昂贵且费时。最终，获得的剂型，除具有 吸水性外，还非常柔软，且因此需要特殊的抗潮湿和抗冲击包装，并需要小 心处理。

美国专利5464632公开了高水平崩解剂的用途，例如16％淀粉1500和 13.3％的交联聚维酮，崩解时间从35秒至45秒。然而，当将这种片剂放入 嘴中，味道像白垩(chalky)或有干燥感。

美国专利5178878公开了快速溶出的口服制剂，制剂需要额外梯度变化 的微粒的活性成分(extragranular microparticulate active)与泡腾剂一起掺入 片剂基质，从而实现快速口腔崩解。许多快速溶出片剂也通过加入泡腾化合 物制剂。美国专利5178878和WO 91/04757公开了向片剂加入泡腾剂对(例 如碳酸氢钠和柠檬酸)。这种片剂暴露于潮湿中导致使气体产生和片剂崩解 的泡腾剂对之间的接触和化学反应。然而，包含泡腾剂对的片剂是对潮湿高 度敏感的，且需要特殊的、非常昂贵的设备，包括特殊的处理仪器、控制湿 度的环境和特殊的抗潮湿包装，且这种制剂具有令人不喜欢的口感。

另一种口腔崩解技术是喷雾干燥技术，如在美国专利5958471和 6165511中所解释的，这种技术包括制备大于80％的一种或多种不吸湿的多 元醇的水性溶液，且将获得的混合物喷雾入气流。喷雾干燥方法获得的组合 物包含丝状结构。相似的，PCT申请WO03051338A1涉及通过共同喷雾干 燥甘露醇和山梨糖醇溶液，导致非丝状显微结构，制备可直接压制和高度相 容的组合物的方法。两个专利都描述了使用高度浓缩的水性溶液，从而被保 持和在高温喷雾，因此要求特殊的仪器。

另一种开发口腔崩解剂型的方法包括选择最佳赋形剂产生理想的崩解 时间。这些通常为压制的剂型。EP1145711描述了快速熔融剂型(flash-melt dosage)的制备，所述剂型在口腔中在小于25秒内崩解。这种剂型由包括超 级崩解剂(superdisintegrant)(4-8％)、分散剂例如硅酸钙(20-70％)、崩解剂(选 自无定形二氧化硅、烟雾硅胶(fumed silica)、硅藻土、滑石、白陶土、三硅 酸镁铝)和粘合剂(10至50％重量)的颗粒组成。尽管大量的粘合剂可使片剂 强度更大，但崩解时间增长。为此，制剂包括大量的分解和分散剂，从而增 加了片剂的重量和制剂的价格。