[发明专利]作为HIV天冬氨酰基蛋白酶抑制剂的赖氨酸相关衍生物

说明书

本发明涉及赖氨酸相关衍生物、其作为蛋白酶抑制剂特别是作为 HIV天冬氨酰基蛋白酶抑制剂的应用，其制备方法以及含有其的药物组 合物和诊断试剂盒。本发明还涉及本发明赖氨酸相关衍生物与其它抗逆 转录病毒剂的组合。本发明还涉及其在试验中作为参比物或作为反应物 的应用。

已知导致获得性免疫缺乏综合症(AIDS)的不同病毒，包括T-淋 巴细胞病毒III(HTLV-III)或淋巴结病相关病毒(LAV)或AIDS相关 病毒(ARV)或人类免疫缺陷性病毒(HIV)。到目前为止，已经确定 了两种不同的族系：即HIV-1和HIV-2。以下，HIV将用于一般表示这 些病毒。

逆转录病毒生命周期中的一个关键路径为经由天冬氨酸蛋白酶加 工多蛋白前体。例如，HIV病毒性的gag-pol蛋白通过HIV蛋白酶加工。 前体多蛋白通过天冬氨酸蛋白酶的正确加工是感染性病毒体组装所必 需的，由此使得天冬氨酸蛋白酶成为抗病毒治疗有吸引力的目标。特别 是对于HIV的治疗，HIV蛋白酶是有吸引力的目标。

HIV蛋白酶抑制剂(PIs)通常和其它抗HIV化合物结合给药于AIDS 患者，其它抗HIV化合物例如核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷 逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、融合抑制剂例如T-20或者其它蛋白酶抑 制剂。尽管这些抗逆转录病毒药物非常有用，其具有共同的限制，即， HIV中的目标酶能够通过已知药物变得不太有效、甚至对这些突变株 HIV病毒无效的方式突变。或者换句话说，HIV产生对现有的药物不断 增加的抗性。

逆转录病毒的抗性，并且特别是HIV对抑制剂的抗性是治疗失败的 主要原因。例如，一半接受抗HIV联合治疗的患者没有完全对治疗有反 应，主要是由于病毒对一种或多种使用的药物的抗性。此外，已经表明 有抵抗力的病毒传染给新感染的个体，导致对这些首次用药的患者的非 常有限的治疗选择。因此，本领域中需要用于逆转录病毒治疗的新化合 物，特别是用于AIDS治疗的新化合物。本领域对于不仅对野生型HIV， 还对越来越常见的有抵抗力的HIV有效的化合物的需要尤为迫切。

常常以联合治疗方式给药的已知的抗逆转录病毒药物最终会产生 如上所述的抗性。这常常促使医生提高有效药物的血液浓度，以使得该 抗逆转录病毒药物对变异的HIV重新获得有效性。这种影响非常不受欢 迎地增加了药丸装载量。提高血液浓度可能导致增加使用处方治疗的不 依从性风险。因此，重要的不仅仅是对各种各样的HIV突变株显示作用 的化合物，同样重要的是在大量突变株HIV菌株中，对突变株HIV病 毒活性与对野生型HIV病毒活性之间的比值很小或者没有变化(还解释 为折叠抗性或FR)。因而，由于突变株HIV病毒对活性成分敏感的机 会将会增加，患者可以保持同一联合治疗方式更长的一段时间。

由于如果治疗浓度保持在最小限度，则药丸装载量可以降低，得到 对野生型和多种突变株具有高效率的化合物同样重要。降低药丸装载量 的一种方式是找到具有良好生物利用率的抗HIV化合物，即，有利的药 动学和代谢曲线，由此日剂量可以最小化，并且由此服用的药丸数目也 可最小化。

有益的抗HIV化合物的另一重要特征是抑制剂的血浆蛋白结合对 其效力具有最小的影响，乃至没有影响。

迄今为止，几种蛋白酶抑制剂正在出售或者正在研制，例如安普那 韦(amprenavir)(APV)、沙奎那维(SQV)、茚地那韦(IDV)、利 托那韦(RTV)、奈非那韦(NFV)、洛匹那韦(LPV)和地瑞拉韦(darunavir) (TMCl 14)。

虽然这些蛋白酶抑制剂具有优良的性能，对能够以较小折叠抗性变 化对抗广谱HIV突变株、具有良好生物利用率并且其血浆蛋白结合几乎 不或不影响效力的新型蛋白酶抑制剂仍然存在较高的医药需求。

已经意外地发现，当在HIV突变株上测试时，与例如安普那韦、洛 匹那韦、奈非那韦或利托那韦相比，式(I)化合物显示出增强的抗病毒 活性。

本发明涉及式(I)化合物：

并且当式I化合物包括氨基时，涉及其药学上可接受的铵盐，

其中n为3或4，

其中X为H并且Y为被氮取代的1-6个碳原子的直链或支链烷基，

或者其中X和Y相同并且分别为被氮取代的1-6个碳原子的直链或 支链烷基，