[发明专利]有机化合物

说明书

技术领域

本发明涉及新的2-(任选地杂)芳基甲基-3-(任选地杂)芳基氨基-[2H]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮化合物、它们的制备方法、它们作为药物的用途以及包含它们的药物组合物。特别感兴趣的是可用作磷酸二酯酶1(PDE1)抑制剂、例如可用于治疗涉及多巴胺D1受体细胞内途径障碍的疾病如帕金森病、抑郁、发作性睡眠和认识功能损害(例如精神分裂症中的认知功能损害)或可通过增强孕酮信号发送途径而被改善的障碍例如女性性功能障碍的新化合物。

背景技术

已经鉴定了十一族磷酸二酯酶(PDE)，但是已经表明仅第I族的PDE、即Ca²⁺-钙调蛋白-依赖性磷酸二酯酶(CaM-PDE)同时介导钙和环核苷酸(例如cAMP和cGMP)信号发送途径。三种已知的CaM-PDE基因、即PDE1A、PDE1B和PDE1C均在中枢神经系统组织中表达。PDE1A在整个脑中表达，在海马和小脑的CA1至CA3层中表达水平较高，在纹状体中表达水平低。PDE1A也在肺和心脏中表达。PDE1B主要在纹状体、齿状回、嗅束和小脑中进行表达，并且其表达与具有高水平多巴胺能神经分布的脑区域相关。虽然PDE1B主要在中枢神经系统中表达，但是在心脏中也可检测到PDE1B。PDE1C主要在嗅上皮、小脑颗粒细胞和纹状体中表达。PDE1C也在心脏和血管平滑肌中表达。

环核苷酸磷酸二酯酶通过将这些环核苷酸水解成其各自无活性的5’-一磷酸类(5’AMP和5’GMP)而降低细胞内cAMP和cGMP信号发送。CaM-PDE在介导脑细胞中、特别是被称为基底神经节或纹状体的脑区域内的信号转导中起重要作用。例如，NMDA-型谷氨酸受体活化和/或多巴胺D2受体活化造成细胞内钙浓度增加，从而导致效应器如钙调蛋白-依赖性激酶II(CaMKII)和钙调磷酸酶的活化和CaM-PDE的活化，从而造成cAMP和cGMP减少。另一方面，多巴胺D1受体活化导致核苷酸环化酶的活化，从而造成cAMP和cGMP增加。这些环核苷酸又活化蛋白激酶A(PKA；cAMP-依赖性蛋白激酶)和/或蛋白激酶G(PKG；cGMP-依赖性蛋白激酶)，其磷酸化下游信号转导途径元件如DARPP-32(多巴胺和cAMP-调控的磷蛋白)和cAMP反应元件结合蛋白(CREB)。磷酸化的DARPP-32又抑制蛋白磷酸酯-1(PP-1)的活性，从而增加底物蛋白如孕酮受体(PR)的磷酸化状态，从而导致生理学反应的诱导作用。用啮齿类动物进行的研究已经表明通过活化多巴胺D1或孕酮受体来诱导cAMP和cGMP合成增强与多种生理学反应有关的孕酮信号发送，所述生理学反应包括与一些啮齿类动物对交配的感受性有关的脊柱前凸反应。参见Mani等人，Science(2000)287：1053，将其内容引入本文作为参考。

因此，CaM-PDE能影响基底神经节(纹状体)中多巴胺-调控的和其它的细胞内信号发送途径，包括但不限于一氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素受体、利尿钠肽(例如ANP、BNP、CNP)、DARPP-32和内啡肽细胞内信号发送途径。

磷酸二酯酶(PDE)活性、特别是磷酸二酯酶1(PDE1)活性在脑组织中作为活动能力(locomotor activity)和学习及记忆的调节物发挥作用。PDE1是调节细胞内信号发送途径的治疗靶标，所述细胞内信号发送途径优选在神经系统中，包括但不限于多巴胺D1受体、多巴胺D2受体、一氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素受体、利尿钠肽(例如ANP、BNP、CNP)、内啡肽细胞内信号发送途径和孕酮信号发送途径。例如，抑制PDE1B将通过保护cGMP和cAMP不被降解而发挥作用以增强多巴胺D1激动剂的作用，并且应通过抑制PDE1活性抑制多巴胺D2受体信号发送途径。细胞内钙水平的长期升高与许多障碍、特别是神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病中以及导致中风和心肌梗塞的循环系统障碍中的细胞死亡有关。因此，PDE1抑制剂可能用于以多巴胺D1受体信号发送活性降低为特征的疾病，如帕金森病、多动腿综合征、抑郁、发作性睡眠和认知功能损害。PDE1抑制剂还可用于可通过增强孕酮-信号发放而被减轻的疾病如女性性功能障碍。

因此，需要选择性抑制PDE1活性、尤其是PDE1B活性的化合物。