[发明专利]双官能化多糖

说明书

本发明涉及基于多糖的新型可生物降解的聚合物、更特别是涉及 葡聚糖。

这些聚合物尤其可用于以治疗和/或预防目的而对人或动物施用 活性成分(APs)。这些聚合物还可以用来强化和保护内源性的活性成 分。

已经设计了这些聚合物以对应于几种应用：

·系统性释放AP，如蛋白质，例如胰岛素或生长激素，

·局部释放AP，如生长因子，例如转化生长因子或骨成型蛋白，

·体外细胞培养，

·体内细胞移植，

·愈合，其中APs是内源性的生长因子的。

尽管在这些领域进行了研究，但这些应用均存在许多问题。首先， 在系统性释放蛋白质方面，期望在长的时间期间保持AP的浓度恒定。 实际上，例如在胰岛素的产品Lantus的情况下，浓度可能在当天期间 内变化，这可以导致高血糖。在给药生长因子(其是有效的局部治疗 剂)的情况下，主要问题之一在于使它们保持在它们的给药部位以防 止它们的系统循环，这在Seeherman的论文Cytokines and Growth Factors Reviews，2005，16，329-345中进行了综述。在细胞培养的情 况下，认为提供生长因子是有利的。然而，由于这些分子在溶液中的 低稳定性，不得不大量使用这些昂贵的药剂。

因此，对于使下列成为可能的药物组合物存在不能令人满意的需 要：

·延长系统APs如胰岛素或hGH的释放时间，

·在给药部位保持活性成分，例如在AP是生长因子的情况下，

·限制用于细胞培养的AP、通常是生长因子的量，

·促进内源性的APs的作用，尤其是在愈合的情况下。

尽管为了获得这些医学目标而进行了大量开发新型聚合物的尝 试，但迄今为止，在给药领域只批准了PLAGAs。这些聚合物在水性介 质中形成包含AP的致密固体(dense solid)。在这种情况下，AP可 以在几个星期内进行释放，这是所期望的目标之一。一个制剂实例是 由Alkermes和Genentech开发的Nutropin Depot，用于人生长激素 的缓释(2周)，描述在专利WO 95/29664中。

然而，该方法具有许多缺点，例如：

·“突释”效应，也就是说，在注射之后立刻AP的大量部分 释放，

·PLAGA聚合物的化学分解，在固体内形成乳酸和乙醇酸，该 酸催化聚合物的分解，并且在某些情况下，催化AP的分解，

·酸性的局部增加是炎症的来源。这两个现象描述在Anderson 的论文Adv.Drug Del.Rev.，1997，28，5-24中。

由于这些原因，Nutropin Depot最近已经从市场上召回。

Atrix在专利US 5,990,194中描述了名称为Atrigel的PLAGA 在释放肽、亮丙瑞林的用途，其是基于有机溶剂的制剂。除了上述涉 及PLAGA的问题之外，该技术具有下列缺陷：

·有机溶剂的注射。在Atrigel的情况下，该溶剂是在CMR化 合物之间加以分类的。

·该系统由于NMP的变性作用而很难应用于蛋白质。

目的是药物APs控释的其它制剂使用可交联的聚合物，但尽管进 行了许多研究努力，却没有在药物组合物中包含的生物材料可同时解 决注射能力的要求和为了控制活性成分的系统或局部释放而在给药部 位保持活性成分的要求。

本发明涉及新型多糖，更尤其是涉及被至少一个咪唑基原子团 (radical)Im和至少一个疏水基团Hy双官能化的葡聚糖，该葡聚糖 可以满足上面的使用目的(至今还没有发现对于这种目的的解决方 案)。在官能化的多糖之中，由专利WO 99/09067已知果胶(聚半乳糖 醛酸)，它的酸被胺修饰且尤其是被携带咪唑环的胺修饰。这些单官能 化的聚合物不是两亲的。

被疏水基团单官能化的其它多糖对于本领域技术人员是已知的。 Akiyoski等人(J.Controlled Release 1998，54，313-320)的研究描述 了用于胰岛素控释的由胆固醇修饰的普鲁兰。

在专利FR 2 794 763中，Dellacherie等人描述了由C12或C18 脂族烷基链修饰的透明质酸类(hyaluronan)衍生物。该组物质也描 述在专利FR 2 781 677中，由脂肪烷基链修饰的海藻酸盐衍生物。