[发明专利]用作髓过氧化物酶抑制剂的2-硫代黄嘌呤衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及新的硫代黄嘌呤衍生物，含有它们的组合物以及它们在治疗中的用途。

背景技术

髓过氧化物酶(MPO)是主要在多形核白细胞(PMNs)中发现的含血红素的酶。MPO是哺乳动物过氧化物酶的不同蛋白质家族的成员之一，还包括嗜酸性粒细胞过氧化物酶、甲状腺过氧化物酶、唾液过氧化物酶、乳过氧化物酶、前列腺素H合酶等。成熟酶是相同半分子的二聚体。每个半分子含有共价结合的血红素，其显示出与MPO的特征绿色有关的不寻常光谱性质。连接MPO的两个半分子的二硫化物桥断裂，得到半酶(hemi-enzyme)，其显示与完整酶不可分辨的光谱和催化性质。酶使用过氧化氢以将氯化物氧化为次氯酸。其它卤化物和类卤化物(pseudohalide)(如硫氰酸酯)也是MPO的生理学底物。

PMNs对于对抗感染是尤其重要的。这些细胞含有MPO，具有文献充分证明的杀菌作用。PMNs通过吞噬作用非特异性地作用以吞没微生物，将它们结合至称为吞噬体的液泡中，这些液泡与含有髓过氧化物酶的颗粒融合以形成吞噬溶酶体。在吞噬溶酶体中，髓过氧化物酶的酶活性导致形成次氯酸，其是一种有效的杀菌化合物。次氯酸自身氧化，并且与硫醇和硫醚发生最急切的反应，而且将胺转化为氯胺并且使芳族氨基酸氯化。巨噬细胞是大的吞噬细胞，如同PMNs，其能够吞噬微生物。巨噬细胞可产生过氧化氢，并且活化时还产生髓过氧化物酶。MPO和过氧化氢还可被释放至细胞的外部，在那里与氯化物反应，可导致损害邻近组织。

髓过氧化物酶活性与疾病的联系已经牵涉在带有神经炎性响应的神经疾病中，所述疾病包括多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森病和中风以及其它炎性疾病或病症，如哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、动脉粥样硬化、缺血性心脏病(ischemic heart disease)、心力衰竭、炎症性肠病(inflammatory bowel disease)、肾小球损害(renal glomerular damage)和类风湿性关节炎。肺癌也被认为与高MPO水平有关。

多发性硬化(MS)

MPO阳性细胞大量存在于循环中和经受炎症的组织中。更具体地说，已经文献记载了含MPO的巨噬细胞和小胶质细胞在疾病期间存在于CNS中：多发性硬化(Nagra RM，et al.Journal of Neuroimmunology 1997；78(1-2)：97-107)、帕金森病(Choi D-K.et al.J.Neurosci.2005；25(28)：6594-600)和阿尔茨海默氏病(Green PS.et al.Journal ofNeurochemistry.2004；90(3)：724-33)。据推测，慢性不间断性炎症的某些方面导致压倒性破坏，其中来自MPO反应的药剂具有重要的作用。

所述酶被释放到细胞外，以及释放到嗜中性白细胞中的吞噬溶酶体中(Hampton MB，Kettle AJ，Winterbourn CC.Blood 1998；92(9)：3007-17)。MPO活性的前提是存在过氧化氢，其由NADPH氧化酶以及随后的超氧化物歧化作用生成。被氧化的酶能够使用大量不同的氯化物被充分识别的底物。从该反应中，形成了强非自由基氧化剂-次氯酸(HOCl)。HOCl非常有效地氧化含硫的氨基酸如半胱氨酸和甲硫氨酸(PeskinAV，Winterbourn CC.FreeRadical Biology and Medicine 2001；30(5)：572-9)。次氯酸还与存在于蛋白质和其它生物分子中的氨基形成氯胺(Peskin AV.et al.Free Radical Biology andMedicine 2004；37(10)：1622-30)。它使酚类(如酪氨酸)氯化(Hazen SL et al.Mass Free Radical Biology and Medicine1997；23(6)：909-16)以及使脂质中的不饱和键氧化(Albert CJ.et al.J.Biol.Chem.2001；276(26)：23733-41)，使铁中心氧化(Rosen H，Klebanoff SJ.Journal of Biological Chemistry 1982；257(22)：13731-354)并且使蛋白交联(Fu X，Mueller DM，Heinecke JW.Biochemistry 2002；41(4)：1293-301)。