[发明专利]包含有机酸的前药的囊状制剂及其制备工艺

说明书

发明领域

本发明涉及包含有机酸的抗分枝杆菌的酯前药的囊状脂质体(liposomal)制剂、其制备工艺及其药物组合物。这些制剂保护前药使之免受血浆降解且在治疗结核病和其它的分枝杆菌病中是有用的。 

发明背景 

许多有机酸因其抗分枝杆菌的作用而众所周知。这些化合物经常遇到在实质上限制它们的治疗用途的细胞吸收或细胞穿透方面的问题。已知的实例是吡嗪酸、吡嗪酰胺的活化剂和对氨基水杨酸。 

最近，例如苯甲酸和水杨酸的大量的其它弱有机酸对抗结核分枝杆菌的菌株的药理活性在专利申请WO2004/062607中被证实了，这样强调了克服有机酸的上述缺点的需要。 

将要克服与有机酸相关联的药代动力学问题的一个替代的路线将会是使用药理上活性化合物的前药。 

前药是指由药理上活性分子结合到第二个化学个体而获得的新分子。得到的化合物显示出与祖分子(progenitor molecule)不同的理化性质。该前药可以本身是活性的、或其可以是无活性的且在产生活性分子的酶分解或化学分解之后变成活性的。以前药的形式，该化合物可以被吸收、穿过各种屏障和进入分枝杆菌。一旦进入内部，该化合物就被活化以产生可以接着在作用位点上起作用的有机酸。为了成为有效的，该前药必须能够经受住吸收和输送的过程，且在通过分枝杆菌酶(mycobacterial enzyme)活化之后产生活化剂。 

药物吡嗪酰胺是有机酸的前药的典型实例。这一化合物在通过分枝杆菌活化之后用于吡嗪酸的细胞内释放。然而，因为吡嗪酰胺活化仅通过一种酶，即吡嗪酰胺酶(pyrazinamidase)来进行，所以由于形成分枝杆菌突变而产生的抗药性的发生是普遍的，导致了严重的治疗问题。 

为了预防如上面对于吡嗪酰胺所述的由于抗药性产生的问题，提议吡嗪酸的酯作为前药。一些专利说明书显示了对在结核病和其它的分枝杆菌病(mycobacterioses)的治疗中使用这些化合物的普遍兴趣。 

Welch，J.T.和Cynamon，M.H.的美国专利4 962 111涉及作为抗结核病药剂的吡嗪酸(pirazinoic acid)的酯。要求保护了使用吡嗪酸的短链的吡嗪酸的酯作为抗结核病药剂。 

然而，所要求保护的化合物显示了在血浆中的高度减少的稳定性(Bergamnn，K.E.，Cynamon，M.H.，Welch，J.T.，“Quantitativestructureactivity relationships for the in vitro antimycobacteral activity ofpyrazoinic acid esters(吡嗪酸的酯的体外抗分枝杆菌活性的定量的结构-活性关系)”，Journal of Medicinal Chemistry，1996，39：3394-3400)且由于在到达它们各自的作用位点之前它们将水解而不能被使用。这些作者说明在血浆中的吡嗪酸的酯的稳定性随着烷氧基(alcoxy)链的长度按指数规律地降低。 

在1996年1月11日提交的同一发明人的美国专利5 643 912中，也描述了使用类似的化合物来对抗由鸟分枝杆菌引起的感染。然而，由于这些化合物对血浆是不稳定的，所以它们的治疗应用是不可能的。 

美国专利第6 120 758号(SIDDIQUI MUKHTAR等人)公开了包括基于水的脂质体悬浮液的用于局部应用的产品的防腐系统(preservativesystem)，以预防细菌、酵母和霉菌的生长，而没有皮肤刺激性。在这些系统中，公开了对羟基苯甲酸(对羟基苯甲酸(parahydroxibenzoic acid))的酯作为防腐剂。这些酯不是前药且没有显示出抗分枝杆菌的活性。脂质体制剂被描述为用于局部应用的产品的主要产品的形式，且没有配制为用于在肠胃外的形式(parenteric form)或吸入形式下预防弱酸的前药的血浆水解。可以在局部应用的油包水乳剂产品中呈现为润滑药的其它的酯包括水杨酸辛酯、棕榈酸辛酯和C12-C15烷基苯甲酸酯(C12-C15alkyl benzoate)。