[发明专利]6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形

说明书

发明领域

本发明涉及5-HT_1A结合剂6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形、其药物组合物以及其使用方法。

发明背景

已知N-芳基-哌嗪衍生物结合5-HT_1A受体，并可作为药物有效治疗各种中枢神经系统(CNS)病症，例如认知障碍、焦虑症和抑郁症。参见例如Childers等人，J.Med.Chem.，2005，48，3467；和美国专利号6,465,482、6,127,357、6,469,007和6,586,436以及WO 97/03982。其中，已发现某些N-芳基-哌嗪-哌啶化合物，包括6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉(见式I)，其描述于WO 2006/135839，能调节5-HT_1A受体的活性，可有效用于例如增强认知、治疗焦虑症和抑郁症以及其他CNS病症。

药物化合物通常与其他可药用成分组合，形成适合于所需给药模式的组合物。固体制剂通常要求所述药物化合物具有可操作的固态特性，例如对热和湿度稳定、易于操作，以及其他有利于制备固体剂型的特性。因此，仍然需要比现有药物分子和中间体更稳定的形式以及制备所述形式的方法。本文所述的6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形满足了该要求。

发明概述

本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形。

本发明还提供了一种6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形，称为晶形A。

本发明还提供了另一种6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形，称为晶形B。

本发明还提供了另一种6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形，称为晶形C。

本发明还提供了另一种6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形，称为晶形D。

本发明还提供了另一种6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形，称为晶形E。

本发明还提供了包含本文所述晶形的组合物。

本发明还提供了制备本文所述晶形的方法。

本发明还提供了通过本文所述制备方法制备的晶形。

本发明还提供了用于治疗的本文所述晶形。

本发明还提供了用于制备治疗用的药物的本文所述晶形。

附图简述

图1为晶形A的XRPD图谱。

图2为晶形B的XRPD图谱。

图3为晶形C的XRPD图谱。

图4为晶形D的XRPD图谱。

图5为晶形E的XRPD图谱。

图6为晶形A、B、C、D和E对应的DSC曲线。

发明详述

晶形

本发明提供了化合物6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(参见上文中的式I)，其可以调节5-HT_1A受体并用于治疗中枢神经系统病症。

本文所用的“晶形”指晶态物质的特定点阵结构。同一物质的不同晶形(例如6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉)通常具有不同的晶格点阵(例如晶胞)，由于其不同的晶格点阵，其通常具有不同的物理性质，在某些情况下，其具有不同的水或溶剂含量。不同的晶格点阵可通过固态鉴别方法例如X射线粉末衍射(XRPD)来鉴定。其他鉴别方法如差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、动态蒸汽吸附法(DVS)等，也可帮助鉴定晶形以及测定稳定性和溶剂/水的含量。