[发明专利]用于药物组合物的具有MNKL/MNK2抑制活性的噻吩并嘧啶

说明书

本发明涉及噻吩并嘧啶化合物和包含噻吩并嘧啶化合物的新的药物组 合物。

此外，本发明涉及本发明的噻吩并嘧啶化合物用于制备药物组合物的用 途，该药物组合物用于预防和/或治疗疾病，该疾病可以通过抑制 Mnk1(Mnk1a或MnK1b)和/或Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)或其进一步变体的激 酶活性来影响。尤其是，本发明涉及本发明的噻吩并嘧啶化合物用于制备药 物组合物的用途，该药物组合物用于预防和/或治疗代谢性疾病，例如糖尿病、 高脂血症和肥胖症，造血系统疾病和癌症和它们的后续并发症和与此有关的 病症。

代谢性疾病是由异常代谢过程所引起的疾病，并且可以是先天性的(由 于遗传的酶的异常性)或由于内分泌器官疾病或代谢重要器官例如肝或胰腺 的衰退而获得的。

本发明更尤其涉及治疗和/或预防脂质和碳水化合物代谢的代谢性疾病 和后续并发症以及与此有关的病症。

脂质病症包括导致血浆脂质和脂蛋白的水平和代谢出现异常的一组病 症。因此，高脂血症是具体的临床相关性，这是由于它们构成了形成动脉粥 样硬化和随后的血管疾病例如冠心病的重要危险因素。

糖尿病的定义为：与导致器官损伤和代谢过程功能紊乱有关的慢性高血 糖症。根据糖尿病的病源学，可将几种糖尿病形式之间区别开来，即是由于 胰岛素的绝对缺乏(缺乏或降低胰岛素分泌)还是相对缺乏导致的。I型糖尿 病(IDDM，胰岛素依赖性糖尿病)通常发生在20岁以下的青少年中。其被推 测为自身免疫病源学的原因，导致伴有随后的胰岛β-细胞(其负责胰岛素合 成)损坏的胰岛炎。此外，在成人的潜伏性的自身免疫糖尿病(LADA；Diabetes Care.8：1460-1467，2001)中，由于自身免疫进攻而破坏β-细胞。残留胰岛 细胞产生的胰岛素的量太低，导致血糖水平增加(高血糖症)。II型糖尿病通 常在年长者中出现。其尤其与对于肝和骨骼肌中的胰岛素的抵抗有关，并且 与胰岛缺陷有关。高血糖水平(以及高血脂水平)又导致β-细胞功能的损伤和 β-细胞凋亡的增加。

糖尿病是非常使人失去能力的疾病，因为当今普通抗糖尿病药物不能 足够好地控制血糖水平，从而完全预防高和低血糖水平的出现。在血糖水 平范围之外是有害的，并且导致长期并发症，例如视网膜病、肾病、神经 病和周围性血管疾病。还有许多相关病症，例如肥胖症、高血压症、心脏 病和高脂血症，患有糖尿病的人员基本上处于这种危险之中。

肥胖症与增大后续疾病的危险有关，例如心血管疾病、高血压症、糖 尿病、高脂血症和升高的致死率。糖尿病(胰岛素抵抗)和肥胖症属于“代谢 性综合症”，其定义为：若干疾病之间的联系(还称为综合症X、胰岛素抵抗 综合症或致命四重奏)。这些经常在相同患者中出现，并且是形成II型糖尿 病和心血管疾病的主要危险因素。已经提出，治疗II型糖尿病、心脏病及 代谢性综合症的其它现象需要控制脂质水平和葡萄糖水平(参见，例如， Diabetes 48：1836-1841，1999；JAMA 288：2209-2716，2002)。

在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物和组合物用于治疗和/或 预防碳水化合物代谢的代谢性疾病和它们的后续并发症和病症，例如葡糖 耐量不良，糖尿病(优选II型糖尿病)，糖尿病并发症例如糖尿病性坏疽，糖 尿病性关节病，糖尿病性骨质减少，糖尿病性血管球硬化 (glomerosclerosis)，糖尿病性肾病，糖尿病性皮肤病，糖尿病性神经病，糖 尿病性白内障和糖尿病性视网膜病，糖尿病性黄斑病，糖尿病性足部综合 症，有或者没有酮酸中毒的糖尿病性昏迷，糖尿病性高渗性昏迷，低血糖 昏迷，高血糖昏迷，糖尿病性酸中毒，糖尿病性酮酸中毒，毛细管内 (intracapillary)肾小球肾炎(glomerulonephrosis)，Kimmelstiel-Wilson综合 症，糖尿病性肌萎缩，糖尿病性自主神经病，糖尿病性单神经病，糖尿病 多神经病，糖尿病性血管病，糖尿病性外周血管病，糖尿病性溃疡，糖尿 病性关节病，或糖尿病中的肥胖症。