[发明专利]延长释放活性成分的药物制剂及其应用，尤其是治疗应用

权利要求书

1.用于延长AP释放的液体药物制剂，其含有基于聚合物(PO)微米颗 粒的低粘度水性胶体悬浮液，所述制剂的PO微米颗粒以通过激光衍射测量 微粒尺寸的T试验测定的尺寸为1-70μm，其中：

i.该聚合物PO

·是带有疏水性基团(GH)和至少部分电离的可电离的亲水性基团(GI) 的聚合物，由以下通式(I)定义：

其中：

■R¹是H，C2到C10的直链烷基或C3到C10的支链烷基、苄基、氨基酸末 端残基或-R⁴-[GH]；

■R²是H，C2到C10的直链酰基或C3到C10的支链酰基基团，焦谷氨酸酯 或-R⁴-[GH]；

■R³是H或选自由钠和钾组成的亚组的金属阳离子；

■R⁴是直接键或基于1到4个氨基酸残基的“间隔基”；

■A独立地为基团-CH₂-(天冬氨酸残基)或-CH₂-CH₂-(谷氨酸残基)；

■n/(n+m)定义为摩尔接枝率，其值对于在pH为7，25℃时溶于水中的PO 足够低，以形成PO的亚微颗粒的胶体悬浮液，n/(n+m)为1至25mo1％；

■n+m为50至300；以及

■GH是生育酚基；

·以及在pH7.0和等渗条件下在水中自发地形成纳米颗粒的胶体悬浮 液，

ii.所述纳米颗粒在pH7.0和等渗条件下能够自发地和至少一种选自蛋 白和肽的活性成分(AP)非共价结合；

其特征在于所述制剂还包括多价离子，该多价离子：

-化合价小于或等于4，

-和该聚合物的可电离基团GI的极性相反，所述多价离子加入的目的 是使聚合物的纳米颗粒聚集成微米颗粒，

-其加入量使得通过离子色谱检测多价离子含量的M试验测定的比例r 值为0.3-10，所述r的定义公式为r＝多价离子的化合价×其中：

-[IM]是多价离子的摩尔浓度，

-[GI]是可电离基团GI的摩尔浓度。

2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述微米颗粒以测定表观密 度d_app的D试验测定的表观聚合物密度d_app为0.05-1.0。

3.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，相对于不含有多价离子的相 同的可注射制剂的释放时间t_r，指定AP的释放时间T_r增加了，所述T_r和t_r均以用 于测定AP从微颗粒释放的L试验测定，这种增加使T_r大于或等于1.1×t_r。

4.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，其包含至少一种与PO的微颗 粒结合的AP。

5.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂以20℃时1000s^-1的 剪切梯度测定的动力学粘度小于或等于500mPa.s。

6.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述聚氨基酸的主链是α-L- 谷氨酸根或α-L-谷氨酸均聚物。

7.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述聚氨基酸的主链是α-L- 天冬氨酸根或α-L-天冬氨酸均聚物。

8.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述聚氨基酸的主链是α-L- 天冬氨酸根/α-L-谷氨酸根或α-L-天冬氨酸/α-L-谷氨酸共聚物。

9.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述PO的分子量为2000 至100,000g/mol。

10.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述PO具有阴离子基团 GI，且所述多价离子是多价阳离子。