[发明专利]延长释放活性成分的药物制剂及其应用，尤其是治疗应用

说明书

技术领域

本发明涉及用于延长释放一种或多种活性物质AP(尤其是蛋白质和肽活性成分)的基于水性胶体悬浮液的新型药物制剂，本发明还涉及这些制剂的应用，尤其是在治疗学上的应用。 

这些药物制剂既用于人类又用于动物。 

背景技术

在药物活性成分，特别是治疗蛋白质的延长释放领域中，在很多情形中，要尽可能地确保患者的血浆蛋白或肽浓度接近健康对象的值。 

这个目标因为蛋白质在血浆里存在的时间短而不能实现，因此需要重复注射治疗蛋白质。故治疗蛋白质的血浆浓度具有“锯齿”形，其特征是高浓度的峰和极低浓度的谷。峰浓度远大于健康对象体内的基础浓度，由于治疗蛋白质如白细胞介素IL2的高毒性，其具有非常显著的有害效应。另外，谷浓度低于治疗效果所需的浓度，所以患者接受的治疗覆盖较少，而承受严重的长期后果。 

此外，为保证患者的治疗蛋白质血浆浓度接近其治疗的理想值，所讨论的药物制剂必须允许延长释放治疗蛋白质，以限制血浆浓度随着时间变化。 

而且，这种活性制剂优选应该符合以下为所属领域的技术人员所熟知的规范： 

1-延长释放活性的和非变性的治疗蛋白质，例如人或合成蛋白质，以使血浆浓度保持在治疗水平； 

2-足够低的注射粘度以便于注射； 

3-生物适应性和生物可降解性的形式； 

4-无毒并且无免疫原性的形式； 

5-优良的局部耐受性的形式。 

为了实现这些目标，现有技术提出的最佳方法之一是开发用于延长释 放治疗蛋白质的形式，其由加载治疗蛋白质的纳米颗粒的低粘度液体悬浮液组成。这些悬浮液有助于天然的治疗蛋白质的给药。 

Flamel Technologies已经提出了一种方法，其中治疗蛋白质和含有疏水基团和亲水基团的共聚氨基酸的纳米颗粒结合。 

专利US-B-5904936描述了一种两性分子聚氨基酸共聚物的平均尺寸0.01-0.5μm的亚微米颗粒(NPV)和平均尺寸0.5-20μm的微米颗粒(MPV)，所述共聚物包括至少两种类型的氨基酸，一种是中性和疏水性的，另一种是可电离的。在水性溶液中，蛋白质如胰岛素被自然地吸附到这些颗粒上。这种聚氨基酸共聚物是例如聚(L-亮氨酸-嵌段-L-谷氨酸钠)的嵌段共聚物。该专利描述了通过向聚-Leu/Glu的胶体悬浮液加入单价阳离子盐(硫酸铵)或多价阳离子盐(Fe²⁺、Fe³⁺、Zn²⁺、Ca²⁺、Al²⁺、Al³⁺或Cu²⁺)、酸(HCl)或阳离子聚合物(聚赖氨酸)引发的NPV向MPV的聚集。 

专利申请WO-A-2005/033181公开了线性的、两性的、阴离子的均聚氨基酸，其含有天冬氨酸单元或谷氨酸单元，并且其末端带有含有8-30碳原子的疏水基团。具体地说，该“疏水改性的”远螯均聚氨基酸是例如带有PheOC18/C18末端的聚[GluONa]或带有PheOC18/α-生育酚末端的聚[GluONa]。在水中，这些“疏水改性的”远螯均聚氨基酸自发地形成一种纳米颗粒胶体悬浮液，所述纳米颗粒在pH 7.4的水性悬浮液中易于和至少一种活性蛋白质(胰岛素)相结合。 

根据US-B-5904936和WO-A-2005/033181，由悬浮液“矢量化的”活性蛋白质(如胰岛素)的体内释放时间能够有利地增加。 

在PCT申请WO-A-05/051416中描述的药物形式也部分实现了释放时间的增加。在该专利申请中，一种疏水改性的聚(L-谷氨酸钠)的纳米颗粒(0.001-0.5μm)的胶体悬浮液在一定浓度下注射，使得在皮下注射后，其和内源性的血清白蛋白接触，在患者的注射部位形成凝胶体。然后这种蛋白质缓慢释放，通常超过一周的时间。然而，当给药的治疗蛋白质浓度相对高时，例如人生长激素的情形时，其释放时间只能局限在几天。 

不论何种情形，这些涉及疏水改性的聚氨基酸纳米颗粒或微米颗粒胶体的现有技术都没有公开能够实现以下目的的制剂： 

(I)在胃肠外注射例如皮下注射后增加活性蛋白质的释放时间，尤其是 当蛋白质浓度高时， 

(II)和/或，在含有所述活性蛋白质的制剂注射后降低其浓度峰值。 

发明内容