[发明专利]稳定的拉喹莫德的制剂

说明书

本发明参考了各个出版物、公开的专利申请以及专利。参考的这些文件整体被整合到本发明，以便更加充分地描述本发明所属领域的状态。 

背景技术

拉喹莫德(Laquinimod)是一种已经被证明在急性试验性自身免疫性脑脊髓炎模型中有效的化合物(美国专利号6,077,851)。它的化学名是N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺(N-ethyl-N-phenyl-1，2，-dihydro-4-hydroxy-5-chloro-l-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide)，其化学登记号为248281-84-7。拉喹莫德的合成工艺和其钠盐的制备工艺记载在美国专利号为6,077,851的专利中。拉喹莫德的另一合成工艺记载在美国专利号为6,875,869的专利中。 

包括拉喹莫德钠盐的药学组合物记载在PCT国际申请号为WO 2005/074899的专利中。 

发明内容

本发明提供了一种药学组合物，包括N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺或者它的药学上可接受的盐，N-甲基葡糖糖胺，和一种药学上可接受的载体。 

本发明还提供一种包含这里所述的药学组合物的密封包装。 

本发明还提供一种包含药学组合物的密封包装，所述药学组合物包括N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺，或者它的药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，其中密封包装渗湿性不大于15mg/d/L(毫克/天/升)(mg/day perliter)。 

本发明还提供一种治疗患有一种多发性硬化症的患者的方法，该方法包括向所述患者施用所述药学组合物，以治疗该患者。 

本发明还提供一种减缓患有一种多发性硬化症的患者的多发性硬化症状的方法，该方法包括向患者施用所述药学组合物，因此减缓患者的多发性硬化症状。 

发明详述 

本发明提供了一种药学组合物，包括N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺或者它的一种药学上可接受的盐，N-甲基葡萄糖胺，和一种药学上可接受的载体。 

在药学组合物的一个实施方式中，N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺是一种药学上可接受的盐。 

在药学组合物另一实施方式中，N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学上可接受的盐是一种锂盐、钠盐或钙盐。 

在药学组合物的又一实施方式中，N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学上可接受的盐是N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的钠盐。 

在一个实施方式中，药学组合物是固态。 

在药学组合物的另一个实施方式中，N-甲基葡萄糖胺与N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学盐的重量比值介于13-1和15-1之间或者介于13-1和18-1之间。 

在又一实施方式中，所述药学组合物进一步包括一润滑剂，润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酰醇富马酸钠、滑石粉和氢化植物油。 

在药学组合物的又一实施方式中，所述润滑剂是硬脂酰醇富马酸钠。 

在药学组合物的另一实施方式中，所述硬脂酰醇富马酸钠与N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学上可接受的盐的重量比介于9-1和7-1之间。 

在进一步的实施方式中，所述药学组合物包括一N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学可接受的盐、甘露醇、N-甲基葡萄糖胺、硬脂酰醇富马酸钠。 

在又一进一步的实施方式中，药学组合物包括占药学组合物总重0.2％的N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学可接受盐、占药学组合物总重95.6％的甘露醇、占药学组合物总重3.2％的N-甲基葡萄糖胺、占药学组合物总重1.0％硬脂酰醇富马酸钠。