[发明专利]新型治疗和诊断产品及方法

说明书

本申请要求2006年6月13日提交的美国临时申请60/813,170和2007 年1月5日提交的60/878,730的权利，所述临时申请的内容通过引用合并 入本文。

技术领域

本发明涉及p11和5-HT_1B及5-HT₄受体之间的生物关联性，提供p11 用作涉及这些受体的疾病的药物标靶的用途以及作为诊断工具用于鉴定罹 患p11/5-HT受体相关病症的患者的用途。

背景技术

目前可获得的抗抑郁药和抗焦虑药靶向单胺类神经递质例如去甲肾 上腺素、多巴胺和特别地5-羟色胺(5-羟基-色胺或5-HT)的生物合成、降解 和工作途径(operative pathway)。5-羟色胺，最早于20世纪40年代后期发 现，在调节体内的许多功能，包括情绪、睡眠、食欲和性活动中起着关键 作用。其既作为神经递质在中枢神经系统中起作用，也作为外周信号调节 剂起作用。因此，5-羟色胺的可得性和活性的改变已与抑郁症、进食障碍(例 如贪食症)、强迫症(OCD)、药物成瘾、注意力缺陷障碍(ADD)、注意缺陷 多动障碍(ADHD)、经前综合征、焦虑症、攻击性(aggression)、睡眠障碍、 性功能障碍、胃肠道病症(例如肠易激综合症)、躁狂症、偏头痛和双相性 精神障碍联系起来。常规抗抑郁药通常通过(1)抑制单胺加氧酶以阻止5- 羟色胺降解或(2)抑制突触前神经元对5-羟色胺的重摄取以增加5-羟色胺 的神经元转运来调节信号传递。尽管对5-羟色胺途径进行了半个多世纪的 深入研究，然而，对这些途径的理解还不完全，且尚未建立针对5-羟色胺 途径功能障碍的基于生物化学的诊断剂或生物标记。

5-HT(5-羟色胺)受体是异质性的且存在于许多种细胞的表面。5-HT_1B受体是14种5-羟色胺受体亚型中的一种且大量见于整个中枢神经系统。 5-HT_1B受体的结构、分布和表观功能在啮齿类动物和人中非常相似。该受 体与许多生理功能和行为，包括情绪、认知、攻击性、成瘾、睡眠和进食 相关。在包含5-羟色胺和不包含5-羟色胺的神经元上都发现5-HT_1B受体。 5-HT_1B受体主要发现于神经元的突触前部分，在此处它们作为末梢自身受 体参与调控神经元的5-羟色胺释放。当通过与5-羟色胺的结合而被刺激时， 它们抑制神经元释放额外的5-羟色胺；当不受刺激时，5-羟色胺释放增强。 因此对这些5-HT_1B受体的阻断倾向于增强5-羟色胺水平。存在一些证据表 明5-HT_1B受体是异质受体(heteroreceptor)，其参与控制其他神经递质例如 乙酰胆碱、谷氨酸、多巴胺、去甲肾上腺素和γ-氨基丁酸以及5-羟色胺的 释放。也在神经突触后发现一些5-HT_1B受体。5-HT₄受体存在于胃肠道系 统(在此其参与胃肠蠕动)和中枢神经系统中。虽然5-HT_1B通常与cAMP 的减少相关，但5-HT₄受体与增加的cAMP活性相关。大脑中的5-HT₄受 体调节神经递质(乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺和GABA)的释放并增强突 触传递。它们还可通过促进非淀粉样蛋白生成性(non-amyloidogenic)可溶 性淀粉样前体蛋白(sAPPα)的释放而在记忆增强中起作用。由于普遍认为 阿耳茨海默病是由β-淀粉样蛋白斑沉积的形成介导的，因而增强5-HT₄受 体的功能，从而增加sAPPα的释放是一种治疗或预防阿耳茨海默病的潜在 方法。