[发明专利]抗-EGFR抗体的冻干制剂

说明书

本申请要求了2006年6月14日提交的美国临时专利申请系列号NO. 60/813,958的优先权权益，所述内容通过引用合并在此。

技术领域

本发明涉及用于结合表皮生长因子受体(EGFR)抗体的抗体的稳定 性的制剂和方法。更特别地，本发明涉及抗-EGFR抗体、特别是西妥昔单 抗(cetuximab)，与组氨酸缓冲剂中的乳糖酸的制剂。

背景技术

为了实现抗体的临床潜力，必需在保存和施用期间维持所述抗体的 生物学活性。化学和物理的不稳定性能够促进生物学活性的降低。由于 水和温度的变化，抗体可能发生凝聚、氧化、脱酰胺或水解。保持抗体 的生物学活性的一种方法是通过冻干来稳定抗体制剂。一旦重新配制， 特别有用的冻干制剂可提供高的抗体浓度。需要抗EGFR抗体的稳定的冻 干制剂。

发明内容

因此，本发明提供了适合于冻干的稳定的水性制剂，所述制剂包含 约50mg/mL到约140mg/mL的蛋白质浓度范围内的抗-EGFR抗体、乳糖酸 和缓冲剂。抗-EGFR抗体优选是西妥昔单抗。乳糖酸以约0.1％到约0.5％ 的浓度，或更优选的以约0.125％到约0.25％的浓度存在。

制剂优选地被缓冲到约6.0的pH值，所述缓冲剂优选地以约25mM 的浓度存在，所述缓冲剂优选地是组氨酸缓冲剂。

稳定的水性制剂进一步包括选自由甘露醇、甘氨酸以及其组合构成 的组的稳定剂，以及表面活性剂。表面活性剂优选是聚氧乙烯(20)单 油酸山梨醇酐酯、聚氧乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物，和/或其组合。

本发明还提供了通过冷冻和干燥上文描述的本发明稳定的水性制剂 而制备的冻干抗-EGFR制剂。

本发明进一步提供了稳定抗-EGFR抗体的方法，所述方法包括用上文 描述的本发明稳定的水性制剂配制所述抗体。

此外，本发明提供了治疗哺乳动物，例如人类的方法，所述方法包 括向需要的哺乳动物施用治疗有效量的如上文所描述的重新配制的冻干 制剂。

总之，本发明提供了包含抗-EGFR抗体，优选西妥昔单抗；乳糖酸； 和缓冲剂，优选组氨酸的稳定的冻干制剂。在优选的实施方案中，蛋白 质浓度是约50mg/mL到约140mg/mL。除了乳糖酸之外，所述制剂可以 含有一种或多种如甘露醇和甘氨酸的稳定剂。所述制剂还可以含有表面 活性剂，例如吐温(聚氧乙烯(20)单油酸山梨醇酐酯)或普朗尼 克F-68(PluronicF)(聚氧乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物)。在一个 优选的实施方案中，本发明提供了稳定的冻干制剂，所述制剂包含约50 mg/mL到约140mg/mL的约0.125％乳糖酸、pH值约6.0的约 25mM组氨酸缓冲液、约0.005％吐温-80以及约1.875％甘氨酸。

本发明还提供了稳定抗体的方法，所述方法包括冻干包含抗-EGFR 抗体、优选西妥昔单抗；乳糖酸；和缓冲剂、优选的组氨酸。

本发明还提供了治疗方法，所述治疗方法包括向需要的哺乳动物， 例如人类施用重新配制的制剂。在用西妥昔单抗治疗的情况下，所施用 的量与本领域技术人员所熟知的量相同。

本发明提供了包含抗-EGFR抗体、乳糖酸和缓冲剂的稳定的冻干制 剂。所述制剂可以包含其他的成分，例如稳定剂、表面活性剂、还原剂、 载体、防腐剂、氨基酸和螯合剂。本发明还提供了稳定的方法，所述方 法包括冻干抗-EGFR抗体的水性制剂。在加工和保存期间，所述制剂可以 被冻干以稳定抗-EGFR抗体，然后所述制剂能够被重新配制以用于药物施 用。优选地，从产生到施用，所述抗体基本上保持了其物理和化学稳定 性以及完整性。适合于提高本发明稳定的各种制剂成分包括缓冲剂、pH 值、表面活性剂、糖类、糖醇、糖类衍生物和氨基酸。

本发明的制剂被冻干。所述冻干是一种稳定化过程，在所述过程中 物质先被冷冻，然后先通过升华(最初的干燥过程)，然后脱附(次级的 干燥过程)，将溶剂的数量降低到不能再支持生物学活性或化学反应的 值。在冻干制剂中，能够显著地避免或减缓了与溶液相关的水解、脱酰 胺和氧化反应。冻干制剂还可以避免装运期间的短期超温引起的损害。 本发明的制剂还可以通过本领域已知的其他方法，如喷雾干燥和气泡干 燥进行干燥。除非另作说明，本发明的制剂采用冻干前测量的制剂中的 其成分浓度进行描述。