[发明专利]有神经病痛治疗用血清素和去甲肾上腺素再摄取综合抑制作用的4-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]哌啶的结晶形式

说明书

痛觉是比信号从身体受伤部分向大脑中特定受体的直接传递更复杂的，且其中感觉到的疼痛正比于伤害。更确切地说，对末稍组织的损害和对神经的伤害可能引起影响随后疼痛敏感性的痛觉所涉及的中枢神经结构的改变。这种神经结构改变可能引起中枢神经系统在对持续时间更长的有害刺激的反应方面敏化，这可能表现为诸如慢性疼痛，即甚至在有害刺激已经停止后痛觉依旧，或痛觉过敏，即增大对一种属于正常疼痛的刺激的反应。这一点的更神秘和对剧性实例之一是“幻肢综合征”，即肢体中在其切断前存在的持久疼痛。关于中枢神经结构改变和疼痛的最近综述，见Melzack et al，Ann.N.Y.Acad.Sci.，933，157-174，2001。 

慢性疼痛，例如神经性疼痛，表现得不同于其它类型疼痛例如躯体疼痛或内脏疼痛。这种疼痛往往被描述为刺、烧、针扎、麻或刀剜。神经病痛的共同原因包括酒精中毒，切断术，背部、腿部和髋部问题，化学疗法，糖尿病，人免疫缺陷病毒，多发性硬化，脊柱外科，和带状疱疹病毒感染。 

慢性疼痛的中枢神经部分可以解释慢性疼痛例如神经病痛何以往往对经典止痛药例如非甾类抗炎药(NSAIDS)和鸦片类止痛药反应不良。以阿米替林为典型代表的三环类抗抑郁药(TCA)已经成为治疗神经病痛的标准用药，而且其效果相信是经由对血清素输送质和去甲肾上腺素输送质的综合抑制作用发生的[Clin.Ther.，26，951-979，2004]。更近地，已经有人在临床上将对血清素和去甲肾上腺素两者再摄取都有抑制作用的所谓双效抗抑郁药用于治疗神经病痛[Human Psychopharm.，19，S21-S25，2004]。双效抗抑郁药的实例是文拉法辛和度洛西汀，而且这类抗抑郁药往往简称为SNRI。 

关于选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)用于神经病痛的用途的数据很少，但一般认为效果有限[Bas.Clin.Pharmacol.，96，399-409，2005]。事实上，已经有人假设SSRI类本身只是微弱抗感受伤害的，但假设血清素输送质的抑制作用增大了去甲肾上腺素再摄取抑制的抗感受伤害效果。这种想法得到一份22项动物研究和5项人体研究的综述的支持，这些研究显示，SNRI类与去甲肾上腺素再摄取抑制剂相比有优异的抗感受伤害效果，而这又优于SSRI[Pain Med.4，310-316，2000]。 

关于5-HT₃拮抗药odansetron的最近数据表明5-HT₃拮抗药可能有止痛效果，因而可用于治疗神经病痛[Anesth.Analg.97，1474-1478，2003]。 

然而，三环类抗抑郁药的使用是与已知的抗胆碱能副作用例如瞌睡、焦虑、坐立不安、以及认识和记忆困难等相联系的。因此，目前业内需要找到神经病痛的替代治疗途径。 

作为WO2003/029232公告的国际专利申请公开了作为游离碱的化合物4-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]哌啶和相应的HCl盐。据报告，该化合物是血清素输送质和血清素受体2C(5-HT₂C)的抑制剂，而且据说可用于治疗情感性异常，例如抑郁和焦虑。 

发明概要

本发明者已经令人惊讶地发现，除已经知道的药理学性能外，4-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]哌啶是血清素再摄取和去甲肾上腺素再摄取的强抑制剂，血清素受体3(5-HT₃)的拮抗剂，血清素2A(5-HT_2A)的拮抗剂，和α₁肾上腺能受体的抑制剂，且该化合物因此而可能可用于治疗诸如慢性疼痛。因此，本发明涉及化合物I，即呈结晶形式的4-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]哌啶及其医药上可接受盐，先决条件是该化合物不是4-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]哌啶盐酸加成盐。 

在一种实施方案中，本发明涉及用于治疗的化合物I。 

在一种实施方案中，本发明涉及一种治疗方法，包含对有其需要的患者给药治疗有效量的化合物I。 

在一种实施方案中，本发明涉及一种包含化合物I的医药组合物。 

在一种实施方案中，本发明涉及化合物I用于药剂制造的用途。 

附图

图1：化合物I的HBr加成盐的X射线衍射图 

图2：化合物I的HBr加成盐溶剂合物的X射线衍射图 

图3：化合物I的棕榈酸加成盐的X射线衍射图

图4：化合物I的DL-乳酸加成盐的X射线衍射图