[发明专利]O-去甲基文拉法辛晶型无效

专利信息
申请号: 200780022579.X 申请日: 2007-04-17
公开(公告)号: CN101472878A 公开(公告)日: 2009-07-01
发明(设计)人: S·莱维;V·尼丹-希尔德谢姆;T·科尔泰 申请(专利权)人: 特瓦制药工业有限公司
主分类号: C07C215/64 分类号: C07C215/64;C07C213/10;A61K31/137;A61P25/24
代理公司: 中国专利代理(香港)有限公司 代理人: 李 进;韦欣华
地址: 以色列佩*** 国省代码: 以色列;IL
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摘要:
搜索关键词: 甲基 文拉法辛晶型
【说明书】:

相关申请的交叉引用

本申请要求以下美国临时专利申请的权益:2006年4月17日递 交的第60/792,801号;2006年5月1日递交的第60/796,739号;2007 年2月1日递交的第60/899,166号;2007年2月20日递交的第 60/902,418号;2006年12月4日递交的第60/872,955号;和2007 年2月27日递交的第60/903,988号。这些申请的内容通过引用而并 入本文。

发明领域

本发明涉及晶型O-去甲基文拉法辛及其制备方法。

发明背景

文拉法辛,(±)-1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-乙氧基苯基)乙基]环-己醇, 具有下式I,是第一类抗抑郁药。文拉法辛通过抑制去甲肾上腺素和 血清素的再摄取而起作用,是三环抗抑郁药和选择性再摄取抑制剂的 替代物。

式I

O-去甲基文拉法辛,化学名为4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羟基环己基) 乙基]苯酚,具有下式II,

       C18H25NO2

         分子量:263.38

             式II

是文拉法辛的主代谢物,表明可抑制去甲肾上腺素和血清素的摄 取,Klamerus,K.J.等。“Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmethyl Metabolite (文拉法辛及其活性O-去甲基代谢物的药物代谢动力学中复合参数的 介绍)”,J.Clin.Phavmacol.32:716-724(1992)。

O-去甲基文拉法辛及其制备方法描述于美国专利号6,197,828和 6,689,912,以及US 2005/0197392中,其通过引用而并入本文。

文拉法辛碱可用作制备O-去甲基文拉法辛的起始原料,描述于 US 6,689,912、US 6,197,828、WO 03/048104和US 2005/0197392。

多晶型,即存在不同的晶型,是某些分子和分子复合物的性质。 单一分子,例如O-去甲基文拉法辛,可以产生具有独特晶体结构和 物理性质(如熔点、X射线衍射图、红外吸收指纹图、FTIR光谱和固 态NMR光谱)的多种晶型。一种晶型可产生不同于另一种晶型的热行 为。热行为在实验室里可以使用例如毛细管熔点法、热重分析法 (“TGA”)和差示扫描量热法(“DSC”)的技术进行测定,这些技术已用于 区分多晶型。

不同晶型物理性质上的差异,是由于散装固体中相邻分子或复合 物的定向和分子间相互作用产生的。因此,多晶型是分子式相同,但 与相同化合物或复合物的其它晶型相比,具有独特的良好物理性质的 独特固体。

药用化合物最主要的物理性质之一是其在水性溶液中的溶解度, 特别是其在患者胃液中的溶解度。例如,当通过胃肠道的吸收慢时, 通常期望对患者胃或肠内条件不稳定的药物溶解缓慢,这样药物就不 会在有害环境下积聚。相同药用化合物的不同晶型或多晶型可能具有 并据报道确实具有不同的水溶性。

药用化合物的新晶型的发现,可为改善药品的性能特征提供新的 机会。这可扩大制剂科学家为设计例如,具有靶向释放特征或其它所 需特征的药物的药物剂型而能够使用的材料的范围。

本技术领域需要O-去甲基文拉法辛的多晶型。

发明概述

在一个实施方式中,本发明提供了以X-射线粉末衍射图在约12.1, 13.2,15.9和20.4°2θ±0.2°2θ处具有峰为特征的晶型O-去甲基文拉法 辛的制备方法,该方法通过从选自乙醇、四氢呋喃(THF)、异丙醇(IPA) 和IPA与水混合物的溶剂中结晶。优选地,通过从乙醇中结晶的晶型 O-去甲基文拉法辛的制备方法,还包括用适当的洗涤液进行洗涤。更 优选地,所述洗涤液是庚烷。

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