[发明专利]O-去甲基文拉法辛晶型

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求以下美国临时专利申请的权益：2006年4月17日递 交的第60/792,801号；2006年5月1日递交的第60/796,739号；2007 年2月1日递交的第60/899,166号；2007年2月20日递交的第 60/902,418号；2006年12月4日递交的第60/872,955号；和2007 年2月27日递交的第60/903,988号。这些申请的内容通过引用而并 入本文。

发明领域

本发明涉及晶型O-去甲基文拉法辛及其制备方法。

发明背景

文拉法辛，(±)-1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-乙氧基苯基)乙基]环-己醇， 具有下式I，是第一类抗抑郁药。文拉法辛通过抑制去甲肾上腺素和 血清素的再摄取而起作用，是三环抗抑郁药和选择性再摄取抑制剂的 替代物。

式I

O-去甲基文拉法辛，化学名为4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羟基环己基) 乙基]苯酚，具有下式II，

       C₁₈H₂₅NO₂

         分子量：263.38

             式II

是文拉法辛的主代谢物，表明可抑制去甲肾上腺素和血清素的摄 取，Klamerus，K.J.等。“Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmethyl Metabolite (文拉法辛及其活性O-去甲基代谢物的药物代谢动力学中复合参数的 介绍)”，J.Clin.Phavmacol.32：716-724(1992)。

O-去甲基文拉法辛及其制备方法描述于美国专利号6,197,828和 6,689,912，以及US 2005/0197392中，其通过引用而并入本文。

文拉法辛碱可用作制备O-去甲基文拉法辛的起始原料，描述于 US 6,689,912、US 6,197,828、WO 03/048104和US 2005/0197392。

多晶型，即存在不同的晶型，是某些分子和分子复合物的性质。 单一分子，例如O-去甲基文拉法辛，可以产生具有独特晶体结构和 物理性质(如熔点、X射线衍射图、红外吸收指纹图、FTIR光谱和固 态NMR光谱)的多种晶型。一种晶型可产生不同于另一种晶型的热行 为。热行为在实验室里可以使用例如毛细管熔点法、热重分析法 (“TGA”)和差示扫描量热法(“DSC”)的技术进行测定，这些技术已用于 区分多晶型。

不同晶型物理性质上的差异，是由于散装固体中相邻分子或复合 物的定向和分子间相互作用产生的。因此，多晶型是分子式相同，但 与相同化合物或复合物的其它晶型相比，具有独特的良好物理性质的 独特固体。

药用化合物最主要的物理性质之一是其在水性溶液中的溶解度， 特别是其在患者胃液中的溶解度。例如，当通过胃肠道的吸收慢时， 通常期望对患者胃或肠内条件不稳定的药物溶解缓慢，这样药物就不 会在有害环境下积聚。相同药用化合物的不同晶型或多晶型可能具有 并据报道确实具有不同的水溶性。

药用化合物的新晶型的发现，可为改善药品的性能特征提供新的 机会。这可扩大制剂科学家为设计例如，具有靶向释放特征或其它所 需特征的药物的药物剂型而能够使用的材料的范围。

本技术领域需要O-去甲基文拉法辛的多晶型。

发明概述

在一个实施方式中，本发明提供了以X-射线粉末衍射图在约12.1， 13.2，15.9和20.4°2θ±0.2°2θ处具有峰为特征的晶型O-去甲基文拉法 辛的制备方法，该方法通过从选自乙醇、四氢呋喃(THF)、异丙醇(IPA) 和IPA与水混合物的溶剂中结晶。优选地，通过从乙醇中结晶的晶型 O-去甲基文拉法辛的制备方法，还包括用适当的洗涤液进行洗涤。更 优选地，所述洗涤液是庚烷。