[发明专利]假脯氨酸二肽

权利要求书

1.制备下式化合物的方法

其中R¹是α-氨基酸侧链，R²是氨基保护基并且R³和R⁴独立地选自 氢或C_1-4-烷基，条件是R³和R⁴不都是氢，R⁵是氢或甲基，该方法包括

a)将下式的氨基酸衍生物用丝氨酸或苏氨酸转化

其中R¹和R²如上所述，并且将产生的二肽结晶为下式的铵盐

其中R¹、R²和R⁵如上所述并且

R⁶、R⁷和R⁸独立地选自氢、C_1-4-烷基或C_3-7-环烷基，条件是R⁶、R⁷和R⁸不都是氢，在下面的步骤中

b)在酸的存在下将游离酸从式III的铵盐中释放出来并且通过萃取除 去胺并且

c)在酸催化剂的存在下，与选自下列的化合物进行环合

其中R³和R⁴独立地选自氢或C_1-4-烷基，条件是R³和R⁴不都是氢， R^9a和R^9b独立地是C_1-4-烷基，R¹⁰表示C_1-4-烷基、C_1-4-烷酰基或芳基并且 R¹¹是氢或C_1-3-烷基。

2.权利要求1的方法，其特征在于R¹是选自缬氨酸、亮氨酸、异亮 氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、赖氨 酸、精氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、半 胱氨酸和甘氨酸的侧链。

3.权利要求1的方法，其特征在于R²选自Fmoc、Cbz、Moz、Boc、 Troc、Teoc和Voc。

4.权利要求1的方法，其特征在于式II的氨基酸衍生物在它与丝氨酸 或苏氨酸偶联之前用活化剂活化。

5.权利要求4的方法，其特征在于活化剂选自DIC/HOSu、DIC/五氟 苯酚、DIC/HOBt、DCC/HOSu、DCC/五氟苯酚、DCC/HOBt、 EDC(xHCl)/HOSu或HBTU/HOBt。

6.权利要求5的方法，其特征在于活化剂是DIC/HOSu。

7.权利要求1的方法，其特征在于丝氨酸或苏氨酸与式II的氨基酸衍 生物的比选择在1.5至3.0比1的范围内。

8.权利要求1的方法，其特征在于式III的铵盐通过在二肽中加入下 式的胺形成

其中R⁶、R⁷和R⁸独立地选自氢、C_1-4-烷基或C_3-7-环烷基，条件是 R⁶、R⁷和R⁸不都是氢。

9.权利要求8的方法，其特征在于R⁶、R⁷和R⁸独立地选自氢、乙基 或环己基，条件是R⁶、R⁷和R⁸不都是氢。

10.权利要求8的方法，其特征在于加入二环己基胺。

11.权利要求8的方法，其特征在于结晶在选自甲醇、乙醇、正丙醇、 异丙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃的有机溶剂中进行。