[发明专利]假脯氨酸二肽

说明书

本发明涉及新的制备下式化合物的方法

式I的假脯氨酸二肽可以用作Ser、Thr和Cys的可逆保护基并且被 证明是肽化学领域中克服某些内在问题的万能工具[JACS 1996，118， 9218-9227]。肽序列中ΨPro的存在引起了被认为是分子间聚集来源的β-折 叠结构的破坏。在肽组装例如Fmoc固相肽合成中引起溶剂化和偶联动力 学的增加使链延长容易，特别是对于包含“困难序列”的肽。

本发明的目的是提供式I的假脯氨酸二肽的短的并且技术上可行的合 成，该合成获得了高产率的产物并且不需要任何色谱纯化步骤。

用下文列出的方法实现了该目的。制备下式化合物的方法

其中R¹是α-氨基酸侧链，R²是氨基保护基并且R³和R⁴独立地选自 氢或C_1-4-烷基，R⁵是氢或甲基，

包括

a)将下式的氨基酸衍生物用丝氨酸或苏氨酸转化

其中R¹和R²如上所述，并且将产生的二肽结晶为下式的铵盐

其中R¹、R²和R⁵如上所述并且

R⁶、R⁷和R⁸独立地选自氢、C_1-4-烷基或C_3-7-环烷基，条件是R⁶、R⁷和R⁸不都是氢，在下面的步骤中

b)在酸的存在下将游离酸从式III的铵盐中释放出来并且通过萃取除 去胺并且

c)在酸催化剂的存在下，与选自下列的化合物进行环合

其中R³和R⁴独立地选自氢或C_1-4-烷基，条件是R³和R⁴不都是氢， R^9a和R^9b独立地是C_1-4-烷基，R¹⁰表示C_1-4-烷基、C_1-4-烷酰基或芳基并且 R¹¹是氢或C_1-3-烷基。

应当进一步理解的是丝氨酸或苏氨酸可以以它们的L-或D-构型，作为 外消旋体或以它们的异构体的多种混合物应用。优选应用L-构型。

术语“C_1-4-烷基”表示具有一至四个碳原子的支链或直链一价饱和的 脂肪族烃基。该术语进一步的示例性基团是甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、仲丁基和叔丁基。

术语“C_3-7-环烷基”表示包含3至7个碳原子的环烷基，例如环丙基、 环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

术语“芳基”涉及苯基或萘基，优选苯基，其可以任选被卤素、羟基、 CN、CF₃、NO₂、NH₂、N(H，烷基)、N(烷基)₂、羧基、氨基羰基、烷基、 烷氧基、芳基和/或芳基氧基单或多取代。优选的芳基是苯基。

术语“烷酰基”涉及C_1-4-烷基羰基，例如乙酰基、正丙酰基、异丙酰 基、正丁酰基、仲丁酰基和叔丁酰基，优选乙酰基。

用于R¹的术语“氨基酸侧链”特别表示选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨 酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、赖氨酸、 精氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨 酸、甘氨酸、氨基异丁酸和脯氨酸的α-氨基酸侧链。

应当理解的是具有羟基的氨基酸侧链中的羟基任选被下文定义的羟基 保护基保护。具有另外的氨基的侧链中的氨基任选被下文定义的氨基保护 基保护。

R¹优选表示缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨 酰胺、谷氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和 色氨酸侧链。更优选的是丝氨酸和苏氨酸。