[发明专利]制备抗糖抗原的特异性抗体的方法

说明书

本发明用途于免疫诊断和免疫治疗领域，且更具体地说，本发明 涉及用于制备抗肿瘤相关糖类抗原的抗体的化合物。

背景

已知糖类在几个生物和生理通路中起重要作用。事实上已经发现 它们促成蛋白质稳定性或对降解的抗性，促成胞内信号传导的调节和 将糖蛋白靶向至膜或细胞器，并且涉及免疫识别[作为一般参考文献参 见Varki，A.；Glycobiology 1993，3，97 130，Bertozzi，C.L.， Kiessling，L.L.；Science 2001，291，2357-64，Angeloni，S.； Glycobiology 2005，15(1)，31-41]。

除此之外，几项研究和研究计划发现糖类及其衍生物，例如聚糖 也参与某些细胞的肿瘤性修饰。事实上[如以下文献中报导的： Hakomori，S.；Chapter 4 in Montreuil，J.，Vliegenthart，J.F.G.， Schachter，H.(editors)Glycoproteins and disease.Elsevier， Amsterdam，1996或者Kobata A.；Cancer cells and metastasis. Chapter 3 in Montreuil，J.，Vliegenthart，J.F.G.，Schachter， H.(editors)Glycoproteins and disease.Elsevier，Amsterdam， 1996或Kumamoto等Biochemical and Biophisical Research Communications 1998，247，514-7或Hakomori，S.；PNAS2002， 99(16)，10231-33]，已经观察到已知存在于细胞膜上的聚糖通常表 现出结构修饰，例如在癌细胞膜中比在正常细胞膜中高度支化。

同样，除任何结构修饰外，就正常细胞而言还观察到在膜糖类中 组成上的改变。

作为在肿瘤形成过程中起作用的糖部分的额外实例，例如唾液酸 (参见The Merck Index；XIII Ed.；No.8558)，即作为神经氨酸相 关化合物成员的9-碳原子氨基糖。事实上已经观察到某些肿瘤形式的 高度转移活性可能与细胞膜中唾液酸的浓度增加十分相关，由此产生 了转移现象中胞外基质细胞的粘附能力下降(作为参考文献参见 Varki，A.等Essentials of glycobiology.Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，New York 1999)。

另外，例如如Sames，D.等在Nature 1997，389，587-91或Dwek， M.V.等(Clinica Chimica Acta 1998，271，191-202)或Burchell等 (Glycobiology 1999，9(12)，1307-11)或Taylor-Papadimitriou 等(Biochim.Biophys.Acta 1999，1455，301-13)或Hanisch等 (Glycobiology 2000，10(5)，439-49)或Schuman，J.等 (Glycocon jugate Journal 2000，17，835-48)所报导的，在复杂的 糖化合物内，高度糖基化的糖蛋白类改变的MUC1似乎促成了肿瘤细胞 的转移潜能，所述MUC1显示出大量O-糖残基并且在上皮表面提供保 护层且参与细胞-细胞相互作用，信号传导和转移(作为参考文献参见 Parry S，Silverman HS等，Biochem.Biophys.Res.Commun.2001； 11；283(3)：715-20)。

尽管已经发现大量分子改变与肿瘤的每单个发育或进展期相关， 但是它们之间的确切关系尚不完全了解。

作为肿瘤的特征，在糖类中发现的表型改变一般称作肿瘤相关糖 类抗原(下文缩写为TACAs)。

在最广泛已知的TACAs中，有分别常称作TF和Tn的表位Gal-β -1→3-GalNAc-α-O.Ser/Thr和GalNAc-α-O.Ser/Thr(参见下文的化 学结构)。

TF抗原(Gal-β-1→3-GalNAc-α-O.Ser/Thr)  Tn抗原(GalNAc-α-O.Ser/Thr)