[发明专利]5-甲基1-(取代苯基)-2-(1H)吡啶酮化合物作为抗炎药物和α-肿瘤坏死因子(TNF-α)阻断剂的应用

说明书

技术领域

本发明涉及包含5-甲基-1-(取代苯基)-2-(1H)吡啶酮类化合物的药 物组合物的用途。

背景技术

炎症是一种常见的病理，许多不同的疾病都可因类似的病理状况而 归纳成炎症类疾病。炎症是一个非常复杂的过程，目前已经确定有很多种 介质参与了炎症过程。特别突出的是，许多炎症类疾病都牵涉到一种关键 的细胞因子：α-肿瘤坏死因子(TNF-α)，因此这类炎症类疾病又被称作 以α-肿瘤坏死因子为中介的疾病，类风湿性关节炎(RA)是此类疾病的 代表。

α-肿瘤坏死因子是一种多性能的多肽化合物，分子量为17kDa。当 微生物感染或肿瘤细胞侵害组织或器官时，许多种细胞都会作出反应而分 泌α-肿瘤坏死因子。尽管其它种类细胞，例如T细胞、肥大细胞、中性 白细胞、内表皮细胞和星形细胞都可受激分泌α-肿瘤坏死因子，但α-肿 瘤坏死因子的主要来源是被激活的巨噬细胞。大量的研究已表明，α-肿 瘤坏死因子的增加与很多炎症类疾病的发生有关系，这些疾病包括类风湿 性关节炎(RA)、银屑病、关节型银屑病、哮喘、坏血症及节段性回肠炎 (Crohn′s)等。

类风湿性关节炎(RA)是一种全身性疾病，其特征为关节内滑膜的 慢性炎症反应。严重的炎症反应可引起软骨的退化和近关节骨的侵蚀。大 量数据不仅已表明α-肿瘤坏死因子是类风湿性关节炎发病过程中的一个 关键，而且还是个很好的药物治疗的靶子。近十几年来，许多国家的药政 部门相继批准上市了三种知名的蛋白质类的α-肿瘤坏死因子的阻断剂： etanercept(Enbrel)，inflixmab(Remicade)，和adalimumab(Humira)。虽然这 些注射用蛋白药物的效果很好，可是它们的局限性也逐渐地显现出来 (Anti-TNF-α therapies：the next generation，Palladino MA.et al，Nat Rev.Drug Del，2(9)736-746，2003)。因此，许多研究项目都在尝试开发小分子的、可 口服的的抗α-肿瘤坏死因子的药物。

哮喘的一大特征是在支气管的粘膜上有大量渗出的炎症细胞，包括 被激活的肥大细胞和T细胞。一般认为有多种细胞因子参与了导致上述特 征的过程，尤其是白介素-4、白介素-5、白介素-6和α-肿瘤坏死因子。 其中α-肿瘤坏死因子被认为是在许多依赖于细胞因子的炎症疾病和影响 免疫应答以及气道发炎过程中的一种最重要的介质。近期的研究表明接触 致敏物质是哮喘的主要原因，哮喘在全球范围内的流行就是由于对空气中 的致敏物质的大量接触造成的。过敏反应产生的肥大细胞与巨噬细胞可大 量分泌α-肿瘤坏死因子，因此从哮喘病人的细支气管洗出的分泌液中的 α-肿瘤坏死因子的含量远高于健康人的水平。

坏血病，又称全身性炎症反应综合症(SIRS)，是由肌体对细菌感 染的过度反应而产生的一种很危险的重症。坏血病会导致全身弥漫炎症反 应和凝血。炎症反应会导致皮肤发红，全身发热，大量出汗，浑身疼痛及 器官的功能失调或衰竭。坏血病过程中的大量凝血会减少四肢和重要器官 的血流从而进一步导致器官的衰竭坏死。对坏血病休克的实验动物模型的 研究结果揭示，给予α-肿瘤坏死因子阻断剂可明显降低动物的死亡率， 表明α-肿瘤坏死因子是导致坏血病的主要炎症反应前期的细胞因子。

已报道的具有抗炎和抗纤维化活性的化合物有许多。美国专利USP 3,839,346、USP 4,052,509和USP 4,042,699报道总共29个具通式I的吡啶 酮类化合物：

通式I中的A是芳香基团。这些化合物有很好的抗炎和镇痛作用并可降低 血糖和血尿酸的浓度，尤其是其中的一个化合物，5-甲基-1-苯基-2-(1H) 吡啶酮，有最好的活性和较低的毒性。

美国专利USP 5,310,562报道了5-甲基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮 (PIRFENIDONE，PFD)的抗纤维化活性。美国专利USP 5,518,729和 USP 5,716,632随后将抗纤维化活性延伸到44个N-取代-2(1H)吡啶酮 (结构通式I)或N-取代的3(1H)吡啶酮化合物。

美国专利USP 5,962,478又进一步阐述了5-甲基-1-苯基-2-(1H)吡 啶酮和44个类似结构化合物的抗α-肿瘤坏死因子的活性。