[发明专利]晶体盐酸度洛西汀

说明书

技术领域

本发明涉及晶体盐酸度洛西汀(Crystalline Duloxetine Hydrochloride)、包 含有晶体盐酸度洛西汀的组合物以及晶体盐酸度洛西汀的制备方法。

背景技术

盐酸度洛西汀是一种有效的血清素(serotonin)与降肾上腺素 (norepinephrine)的双重再摄取抑制剂(dual reuptake inhibitor)，其在结合血 清素和降肾上腺素的转运位(transport site)中具有相当的亲合性(affinities)。 因此，盐酸度洛西汀一直用于治疗涉及该功用的多种疾病。例如，盐酸度洛西 汀是抗抑郁药(antidepressant drug)Cymbalta^TM的有效成分。还利用其治疗涉 及糖尿病神经病变(diabetic neuropathy)和压力性尿失禁(stress urinary incontinence)引起的疼痛。

盐酸度洛西汀的制备已在其它的专利文件中披露过，例如在美国专利US 5023269中。度洛西汀自由基(free base)的晶形(Crystalline form)及其制备 曾在WO2005/108386中披露过。盐酸度洛西汀盐的无定形(amorphous form) 及其制备方法在WO2005/019199中披露过。

目前没有通用的制备晶形无定形药物的方法。例如，不经实验不可能知道 给定化合物的晶形是否存在。即使发现药物可结晶，但在确定可以分离该晶形 的可重复和计量的方法之前，通常需要广泛的试验。在这方面，几个独立的可 变参数，例如溶剂类型、溶剂浓度和温度，必须正确地确定，以便阐明合适的 方法。实际上，迄今为止，还没有任何资料对晶体盐酸度洛西汀的分离或生产 进行披露。

发明内容

因此，为了克服现有技术的不足，本发明的目标是提供盐酸度洛西汀的晶 形(crystalline forms ofduloxetine hydrochloride)及其生产方法。

根据本发明的第一方面，提供一种晶体盐酸度洛西汀。

根据本发明的另一方面，提供一种晶体盐酸度洛西汀，其以2θ°(degrees two-theta)表示的X-射线衍射图(X-ray diffraction pattern)具有约在11.95±0.2、 21.44±0.2、22.12±0.2，23.08±0.2和24.06±0.2处的峰值。误差优选为±0.1。

根据本发明的另一方面，提供一种晶体盐酸度洛西汀，其以2θ°表示的X- 射线衍射图具有约在11.95±0.2、13.93±0.2、14.5±0.2、14.76±0.2、16.19± 0.2、17.97±0.2、18.62±0.2、18.82±0.2、20.79±0.2、21.26±0.2、21.44±0.2、 21.76±0.2、22.12±0.2、22.28±0.2、23.08±0.2、23.28±0.2、24.06±0.2、 26.31±0.2，26.94±0.2和29.86±0.2处的峰值得。

本发明还提供一种与说明书附图1本质上相同的X-射线衍射图的晶体盐 酸度洛西汀。

优选地，该晶体盐酸度洛西汀具有至少95％的纯度，更优选至少98％。

根据本发明的另一方面，提供制备晶体盐酸度洛西汀的方法，包括步骤：

(a)将度洛西汀溶解于第一有机溶剂中形成第一溶液；

(b)将该第一溶液加入到含有HCl的第二有机溶剂中形成第二溶液；

(c)将上述第二溶液加入到第三有机溶剂中形成第三溶液；

(d)使盐酸度洛西汀得以从上步骤中溶液中结晶出来；然后

(e)收集上述步骤中结晶出来的盐酸度洛西汀。

优选地，第一有机溶液为卤代(halogen substituted)C₁至C₆烃 (hydrocarbon)，更优选地为二氯甲烷(dichloromethane)。

在优选实施方案中，第二有机溶剂为醇(alcohol)，更优选为直链或支链 的C₁至C₆醇(alcohol)，还优选为乙醇(ethanol)。