[发明专利]制备[(1R),2S]-2-氨基丙酸2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙酯的方法

说明书

技术领域

本发明通常关于一种制备[(1R)，2S]-2-氨基丙酸2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲 哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙酯即目前 在临床试验中用于治疗癌症的为VEGFR及FGFR酪氨酸激酶的新颖抑制剂 的经改良的方法。

背景技术

本申请揭示一种制备式I的[(1R)，2S]-2-氨基丙酸2-[4-(4-氟-2-甲基-1H- 吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙酯的经 改良的方法，在式I中Me为甲基

化合物I、包含化合物I的组合物及使用化合物I的方法揭示于转让给 本受让人且在此将其完整引入作为参考的美国专利第6,869,952B2号中。

为前药的化合物I适于抑制诸如VEGFR-2及FGFR-1的生长因子受体 的酪氨酸激酶活性且适用于治疗癌症。化合物I亦适用于治疗除癌症外与经 由生长因子及抗血管生成受体(诸如VEGFR-2)起作用的信号转导途径相关 的疾病。

发明内容

本发明的一个方面提供制备化合物I即[(1R)，2S]-2-氨基丙酸2-[4-(4-氟 -2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲 基乙酯即目前在临床试验中用于治疗癌症的为VEGFR-2的新颖抑制剂的经 改良的方法

本发明的第二个方面提供经由连续氧化及淬灭来制备下式化合物C的 方法

化合物C

该连续方法包括在反应器中比分批方法更好的热转移及使用明显较少 的物质以防止潜在危险的热失控(thermal runaway)。

本发明的第三个方面提供制备及纯化为化合物I的关键前体的化合物 H的经改良的方法。

本发明的最后方面提供治疗增生性疾病的方法，其包含向需要其的哺 乳动物物种投予治疗有效剂量的化合物I，其中化合物I利用本发明的新颖 方法步骤制备。

本发明的方法具有优于化合物I的先前合成法的若干重要优势。详言 之，由于一些反应物的高危险性，因此所开发的连续方法为所存在的大规 模制备化合物I的中间体的方法中最安全的方法。另外，该方法始终以高品 质提供用作医药API的化合物I。

附图说明

通过参考以下附图来说明本发明。

图1显示了步骤2的氧化反应和一般设置。

具体实施方式

本发明提供制备化合物I的经改良方法

其包含以下步骤

a)使下式的化合物A

化合物A

与诸如氯化甲基镁的甲基化剂于适当溶剂中反应，得到下式的化合物B

化合物B

b)使用连续氧化及淬灭反应以自化合物B制备下式的化合物C

化合物C

且随后保护以将化合物C转化成下式的化合物D

化合物D

c)将化合物D氯化，得到下式的化合物E

化合物E

d)使化合物E与下式的化合物F偶联

化合物F

，得到下式的化合物G

化合物G

e)随后，使化合物G脱保护且与(R)-(+)-氧化丙烯于适当溶剂中反应， 且任选重结晶以改良品质，得到下式的化合物H

化合物H

使化合物H与Cbz-L-丙氨酸及偶联剂反应，得到下式的化合物J

化合物J

使化合物J脱保护且结晶，得到为N-1形式的结晶化合物I。化合物I 的N-1形式在2006年9月27日申请的USSN 11/527,864中描述且要求保护， 在此将其主题引入作为参考。

用途及效用