[发明专利]盐的新制备方法

说明书

发明领域

本发明提供了制备和结晶药物化合物的氢卤化物或其中间体的新方法。按照该方法，可以以可靠的方式获得具有良好收率和由确定晶体结构组成的纯形式的氢卤化物。本发明的方法尤其充分适合于工业化应用。

发明背景

药物化合物的氢卤化物或其中间体通常通过使用氯化氢酸化碱或盐的溶液来制备，其中使用氯化氢的水溶液或气态氯化氢或HCl在有机溶剂中的溶液。通过添加盐酸水溶液制备盐酸盐是直接的方法并且便利地将盐酸作为在水中36％(w/w)的溶液使用。典型的方法是将有机碱溶于溶剂并且加入计算体积或过量的浓HCl，并且如果结晶不发生，那么可以通过逐步添加有机溶剂，如乙醚诱导它发生。然而，用盐酸水溶液使盐形成的特征通常在于因盐酸盐水中的溶解度而导致的低收率。此外，如果需要无水盐形式，那么使用盐酸水溶液在许多情况中并不切实可行。如果水干扰固体结晶产物形成和分离，那么能够使用来自钢瓶的无水气体或在无水非质子溶剂，如乙醚中的HCl气体。但对大规模的选择性气态氯化氢应用而言产生了高设备成本和典型的气体操作风险。

生产由单晶结构组成的纯形式的盐酸盐通常极为重要。这对药物物质而言特别重要，因为晶体结构的变化可以影响药物产品的溶出性，可制造性和稳定性，特别是在固体口服剂型中。而盐酸盐的所需形式的优先形成取决于结晶动力学并且不易于控制。有时在一定时间内的气态氯化氢的恒流是必要的并且在气体流动过程中和甚至在过滤产物的过程中必须将温度保持基本上恒定，从而使得该方法极难以操作。

本发明的目的在于提供合适的方法以可再现方式和由确定晶体结构组成的纯形式制备药物化合物的盐酸盐、氢溴酸盐或碘酸盐或其中间体。

发明概述

本发明提供了制备和结晶药物化合物的氢卤化物或其中间体的新方法。按照该方法，可以以可靠的方式获得具有良好收率和由确定晶体结构组成的纯形式的氢卤化物。本发明的方法尤其充分适合于工业化应用。

特别地，本发明涉及制备有机胺的晶体氢卤酸盐的方法，其中将三烷基甲硅烷基卤化物加入到在溶剂中的有机胺中，所述的有机胺为游离碱或酸加成盐形式，其中酸加成盐的共轭酸弱于氢卤酸。

进一步涉及盐酸莫西沙星二氯甲烷溶剂合物、盐酸莫西沙星的新的无水形式IV、盐酸莫西沙星硝基甲烷溶剂合物、盐酸莫西沙星乙酸溶剂合物、包括有效量的莫西沙星HCI的无水形式IV或莫西沙星HCI的乙酸溶剂合物的药物组合物、盐酸利奈唑胺的新晶型，盐酸普拉格雷乙腈溶剂合物和盐酸雷洛昔芬四氢呋喃溶剂合物，所有新的溶剂化物或盐均可通过本发明的方法获得。本发明进一步涉及三烷基甲硅烷基卤化物在有机胺的晶体氢卤酸盐的制备的方法中的用途。

附图简述

图1A：无水盐酸吗替麦考酚酯的X-射线粉末衍射图。

图1B：无水盐酸吗替麦考酚酯的红外光谱。

图1C：无水盐酸吗替麦考酚酯的DSC曲线。

图2A：盐酸文拉法辛晶型I的X-射线粉末衍射图。

图2B：盐酸文拉法辛晶型I的红外光谱。

图3A：盐酸文拉法辛晶型II的X-射线粉末衍射图。

图3B：盐酸文拉法辛晶型II的红外光谱。

图4A：盐酸舍曲林晶型II的X-射线粉末衍射图。

图4B：盐酸舍曲林晶型II的红外光谱。

图5A：盐酸舍曲林晶型I的X-射线粉末衍射图。

图5B：盐酸舍曲林晶型I的红外光谱。

图6A：盐酸多奈哌齐晶型II的X-射线粉末衍射图。

图6B：盐酸多奈哌齐晶型II的红外光谱。

图7A：盐酸多奈哌齐晶型III的X-射线粉末衍射图。

图7B：盐酸多奈哌齐晶型III的红外光谱。

图8A：盐酸特比奈芬的X-射线粉末衍射图。

图8B：盐酸特比奈芬晶型的红外光谱。

图9A：盐酸西那卡塞特的X-射线粉末衍射图。

图9B：盐酸西那卡塞特的红外光谱。

图10A：氢溴酸西酞普兰的X-射线粉末衍射图。

图10B：氢溴酸西酞普兰的红外光谱。

图11A：盐酸阿立哌唑晶型A的X-射线粉末衍射图。

图11B：盐酸阿立哌唑晶型A的红外光谱。

图12A：一盐酸普拉克索的X-射线粉末衍射图。

图12B：一盐酸普拉克索的红外光谱。

图13A：盐酸莫西沙星二氯甲烷溶剂合物的X-射线粉末衍射图。

图13B：盐酸莫西沙星二氯甲烷溶剂合物的红外光谱。