[发明专利]TMC278的水性悬浮液

说明书

发明领域

本发明涉及用于通过肌内或皮下注射施用的药物组合物，其包含悬浮在水性可药用载体中的NNRTI化合物TMC278的微粒或者纳米颗粒，还涉及此类药物组合物在治疗和预防HIV感染中的用途。 

发明背景 

人类免疫缺陷病毒(HIV)感染(已知为获得性免疫缺陷综合征(艾滋病，AIDS)的病因)的治疗仍然是巨大的医学挑战。HIV能够逃避免疫学压力，适应多种细胞类型和生长条件并且产生针对当前可用的药物疗法的抗性。所述药物疗法包括核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)、HIV蛋白质酶抑制剂(PIs)和新近的融合抑制剂。 

尽管在抑制HIV中有效，但是当这些药物中的每一种单独使用时面临着抗性突变型的出现。这导致引入了具有不同活性谱的几种抗HIV剂的组合疗法。具体地，“HAART”(高度活性抗逆转录病毒疗法)的引入导致抗HIV治疗的显著改善，导致HIV相关的发病和死亡的显著减少。当前对于抗病毒疗法的指南推荐甚至对于最初治疗也使用三联疗法方案。然而，当前可用的药物疗法没有一种能够完全清除HIV。甚至HAART也可以面临抗性的出现，其通常是由于没有坚持和持续使用抗病毒疗法。在这些情况中，HAART可以通过将其一种组分用另一类别的一种组分替换而再次有效。如果被正确应用，使用HAART组合的治疗可以多年、长达数十年抑制病毒至不再能引起艾滋病爆发的水平。 

常用于HAART中的一类HIV药物是NNRTI类药物，它们中的许多药物当前被上市并且一些其他的药物处于不同的研发阶段。当前研发中的一种NNRTI是化合物4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-苄腈，也称作TMC278。该化合物不仅显示出对野生型HIV的显著活性，而且显示出对许多其突变变体的显著活性。化合物TMC278、其药理学活性以及其多种制备方法已经被描述在WO03/16306中。在其中示例了多种常规药物剂型，包括片剂、胶囊剂、滴 剂、栓剂、口服溶液剂和注射溶液剂。 

因为它们的药物代谢动力学性质和需要保持血浆水平高于最低水平，当前使用的抗HIV药物需要频繁施用相对高剂量。需要施用的剂型的数量和/或体积通常被称作“药丸负荷”。由于多种原因，高的药丸负荷不是所希望的，所述原因诸如摄入频率(通常与必须吞咽大的剂型的困难结合)，以及需要保存和运输大量或大体积的药丸。高药丸负荷增加了患者不服用完整剂量的风险，从而不能遵守规定的剂量方案。除了降低治疗的有效性外，这还导致出现病毒抗性。与高药丸负荷相关的问题在抗HIV疗法中是突出的，其中患者必须服用许多不同的抗HIV剂。 

因此，将希望提供降低药丸负荷的HIV抑制性疗法，因为它涉及施用尺寸相对较小的剂型并且还不需要频繁给药。提供这样的抗HIV疗法将是吸引人的，该疗法涉及以长的时间间隔施用剂型，如一周或更长，或甚至一个月或更好。 

HIV永远不能被完全清除，从而感染HIV的人具有感染他人的持续风险。在最初感染后，在艾滋病的前期症状爆发前需要很长时间。人们可以在被感染情况下生活多年而没有经历其任何效果，从而未意识到将该病毒进一步转移到其他人的风险。因此，HIV传播的预防是关键的。当前的预防集中在避免通过性接触传播，尤其在处于被感染的风险的人群中通过使用避孕套，小心地监测血样中HIV的存在和避免接触潜在的被感染个体的血液。 

尽管采取了这些措施，但是总是存在与感染HIV的人接触的个体被感染的迫切风险。对于为受感染的患者或者处于被感染的风险中的患者提供医疗护理的那些人如医生、护士或者牙医，情况尤其如此。另一组有风险的个体是母乳喂养的婴儿，它们的母亲被感染或者处于被感染的风险中，特别在发展中国家中，其中母乳喂养的替代方案较不明显。 

所以，需要提供预防HIV传播的其他手段。尤其需要容易应用的有效预防手段。提供这种预防手段是本发明的另一目的。 

现在已经发现可以将化合物TMC278配制成微粒或者纳米颗粒并且这种制剂可以用作贮库制剂，其可以用于治疗HIV感染以及预防HIV的传播。纳米颗粒是现有技术中已知的，已经例如在EP-A-0499299中被描述。此类颗粒具有亚微米范围内的平均颗粒大小并且由结晶的药物物质的颗粒组成，所述颗粒在它们的表面吸附有表面改性剂。纳米颗粒 已经被用于配制难溶于水的活性成分。