[发明专利]蝶啶衍生物及其作为组织蛋白酶抑制剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗半胱氨酸蛋白酶活性相关的疾病的化合物和组合物。所述化合物是半胱氨酸蛋白酶S、K、F、L和B的可逆抑制剂。特别有关的是组织蛋白酶S相关的疾病。此外本发明还披露了制备所述抑制剂的方法。

背景技术

组织蛋白酶K是半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶(papain)超家族中的成员，所述半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族还包括组织蛋白酶B、H、L、O和S。组织蛋白酶K在MHC II类络合物的不变链的加工中起着关键作用，使得络合物与抗原肽结合。然后，MHC II类络合物被转运至用于呈递至效应细胞(如T细胞)的细胞表面。抗原呈递(antigen presentation)的过程是启动免疫应答的基本步骤。在这一方面，组织蛋白酶K的抑制剂可以是治疗炎症和免疫障碍的有用药剂，这些炎症和免疫障碍例如是，但不限于哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化和克罗恩病(Crohn’s disease)。组织蛋白酶K还牵涉在多种其它疾病中，这些疾病包括细胞外蛋白水解(extracellularproteolysis)，例如COPD中由于弹性蛋白的降解而发展成肺气肿，以及牵涉在阿尔兹海默病(Alzheimers disease)中。

其它组织蛋白酶，特别是组织蛋白酶L，已经显示出降解骨胶原和其它骨基质蛋白。这些半胱氨酸蛋白酶的抑制剂被期望可用于治疗包括骨再吸收的疾病，例如骨质疏松症。

发明内容

因此，本发明提供了式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂化物

其中：

X为NR¹或O；

Y为O或NR⁴；

X¹为化学键、NH或-N烷基-(-氨基(烷基)-)，

R为4、5、6或7元饱和的单环或二环，所述饱和的单环或二环任选含有一个或多个O、S(O)_n或NH原子，以及所述饱和的单环或二环任选地被以下基团取代：烷基、C_3-6环烷基或含有3-5元环的螺环基团或(CH₂)_nX，其中X为氨基、羟基、OR⁴、氰基、三氟甲基、羧基、CONR⁵R⁶、SO₂NR⁵R⁶、SO₂R⁴、NR⁴SO₂R⁴、NR⁴COR⁴、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、SR⁴或NR⁵R⁶，其中R⁴为氢、C_1-6烷基或C_3-6环烷基，R⁵和R⁶独立为氢或C_1-6烷基；或者

R为芳基或含有一至四个选自O、S或NH的杂原子的杂芳基，所述饱和的单环或二环、芳基和杂芳基各自任选被以下基团取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、羧基、CONR⁵R⁶、SO₂NR⁵R⁶、SO₂R⁴、NHSO₂R⁴、NHCOR⁴、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、SR⁴或NR⁵R⁶；或者

R为基团-(CH₂)_nY(CH₂)_pR⁷，其中n和p独立为0、1或2，以及Y为化学键、O、S(O)_n或NR⁸，其中R⁸为氢、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；