[发明专利]2-(取代的-氨基)-苯并噻唑磺酰胺HIV蛋白酶抑制剂

说明书

本发明涉及2-(取代的-氨基)-苯并噻唑磺酰胺化合物及其衍生物， 它们作为蛋白酶抑制剂、尤其是广谱HIV蛋白酶抑制剂的应用，它们 的制备方法以及含有它们的药物组合物和诊断试剂盒。本发明还涉及 所述2-(取代的-氨基)-苯并噻唑磺酰胺化合物及其衍生物与另外的抗逆 转录病毒剂的组合。本发明还涉及2-(取代的-氨基)-苯并噻唑磺酰胺化 合物及其衍生物作为参照化合物或试剂在测定中的应用。

已知导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病毒有不同的名称，包 括T-淋巴细胞病毒III(HTLV-III)或淋巴结病相关病毒(LAV)或AIDS相 关病毒(ARV)或人体免疫缺陷病毒(HIV)。迄今为止，已确认两个不同 的家族，即HIV-1和HIV-2。下文中，使用HIV统称这些病毒。

在逆转录病毒生命周期中的关键途径之一是通过天冬氨酸蛋白酶 处理多聚蛋白前体。例如HIV病毒gag-pol蛋白质由HIV蛋白酶处理。 通过天冬氨酸蛋白酶前体多聚蛋白正确处理是感染性病毒装配所需要 的，因此使得天冬氨酸蛋白酶成为抗病毒治疗的有吸引力的靶标。特 别地，对于HIV治疗，HIV蛋白酶是有吸引力的靶标。

HIV蛋白酶抑制剂(PI)一般与其它抗HIV化合物，例如核苷逆转录 酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、融合抑制剂例如 T-20或其它蛋白酶抑制剂联合给药AIDS患者。尽管事实上这些抗逆 转录病毒非常有用，但它们有一个共同的局限性，即在HIV中的靶向 酶能够以这样的方式突变，使得已知药物对这些突变HIV病毒变得低 效或甚至无效。或者，换句话说，HIV对现有药物产生不断增强的耐 药性。

逆转录病毒，尤其是HIV对抑制剂的耐药性是治疗失败的主要原 因。例如接受抗HIV联合治疗的一半患者对治疗没有充分的反应，主 要是由于病毒对一种或多种所用药物的耐药性。此外，还显示耐药性 病毒被带到新感染的个体，导致严重限制了这些首次使用此药物的患 者的治疗选择。因此，本领域需要用于逆转录病毒治疗，更特别是AIDS 治疗的新化合物。本领域特别迫切需要不仅对野生型HIV有活性，而 且对日益普遍的耐药性HIV也有活性的化合物。

通常采用联合治疗方案给药的已知抗逆转录病毒剂最终会导致上 述的耐药性。这通常促使临床医生大幅增加活性药物的血浆水平，以 便使所述抗逆转录病毒药对突变HIV重新获得有效性。其结果会造成 药物负担的不必要的不断增加，大幅增加血浆水平还可能会导致对处 方治疗的不顺应性风险增加。因此，具有对广泛的HIV突变体显示活 性的化合物不仅是重要的，而且在对广泛的突变HIV病毒株的抗突变 体HIV病毒的活性和抗野生型HIV病毒的活性之间的比率(也定义为 耐药性倍数或FR)存在很小变化或没有变化也是很重要的。从而患者 可保持长期的相同联合治疗方案，因为突变体HIV病毒对活性成分的 敏感的几率将提高。

发现对野生型和多种突变体具有高效力的化合物也很重要，因为 如果治疗水平保持在最低，药物负担会降低。降低该药物负担的一种 方式是发现具有良好生物可利用度，即有利的药物动力学和代谢曲线 的抗HIV化合物，使得日剂量可最小，从而也使服用的药物量最少。

良好的抗HIV化合物的另一个重要特性是抑制剂的血浆蛋白质结 合对其功效具有最小的或甚至无影响。

迄今，一些蛋白酶抑制剂已经上市或正在开发中。

虽然市售的蛋白酶抑制剂具有良好特性，但是对能够抵抗在折叠 耐药性(fold resistance)方面具有很小变化的广谱HIV突变体，具有 良好生物利用度，即有利药代动力学和代谢特性，并且对其效力的归 因于血浆蛋白结合的影响很小或没有影响，另外在人类中表现出尽可 能小的副作用的新蛋白酶抑制剂，具有持续的高医疗需求。

令人惊奇的是，发现本发明2-(取代的-氨基)-苯并噻唑磺酰胺化合 物及衍生物具有有利的药理学和药代动力学特性。

此外，它们不仅对野生型HIV具有活性，而且对各种对已知蛋白 酶抑制剂显示耐药性的突变HIV显示出广谱活性。

本发明化合物不会引起像皮肤病例如红斑和/或浮肿之类的所谓过 敏性反应。

本发明涉及具有式(I)的作为蛋白酶抑制剂的2-(取代的-氨基)-苯并 噻唑磺酰胺化合物及衍生物

其盐、立体异构体形式和立体异构体混合物，其中