[发明专利]整合酶抑制剂-3

说明书

技术领域

本发明涉及新的用于治疗HIV感染的基于吡啶的化合物。

背景技术

被称为“人免疫缺损病毒”或者“HIV”的反录病毒是渐进地损坏免疫系统的复杂疾病的病原体。该疾病已知为获得性免疫缺陷综合征或AIDS。在2004年12月，全世界大约4千万人已被HIV感染，而且每年发生超过3百万的死亡。

反录病毒复制的特征包括反转录病毒基因组为原病毒DNA，而且其整合入宿主细胞基因组中。这些步骤对于HIV复制都是需要的，而且分别通过病毒编码酶、反转录酶和整合酶介导。

HIV感染遵循以下途径：病毒颗粒结合至细胞表面受体和共同受体上，导致该病毒颗粒与细胞的融合。病毒的内容物被释放进入细胞质，并在此发生HIV基因组的反转录。通过一系列的步骤，形成双链原病毒DNA拷贝。该原病毒DNA在被称为前整合复合物(pre integration complex，PIC)的复合物中被转运至细胞核，该复合物包含整合酶以及其他病毒蛋白和可能的细胞蛋白。一旦在细胞核中，该原病毒DNA即通过整合酶的作用被整合入宿主细胞基因组中。在整合后，病毒基因组的转录和翻译可立即发生，导致病毒蛋白和新的病毒RNA基因组的形成。这些蛋白和基因组在细胞表面处组装，并且取决于细胞类型，可能在其他细胞内膜区室处组装。组装后的颗粒接着由细胞长出来，而且在该过程期间或者其后不久，通过病毒蛋白酶的作用成熟为感染性HIV颗粒。

将原病毒基因组整合至宿主细胞基因组中需要整合酶的作用，该整合酶在至少三个步骤，有可能四个步骤中实施该过程。第一步涉及病毒基因组组装形成稳定的核蛋白复合物；第二步，处理该基因组的3’端的两个核苷酸，形成具有游离的3’OH残基的交错末端；第三步中，这些末端转移至宿主细胞基因组中。最后的步骤涉及宿主基因组中插入部位的缺口添补和修复。对于整合酶是否进行该最后的步骤或者其是否通过细胞修复酶来实施仍存在一些猜测。

HIV感染目前能够用许多市场上销售的靶向反转录酶、蛋白酶或者进入细胞中的抑制剂来治疗。已知的是，用这些药物或者它们的组合来治疗HIV感染对于AIDS以及类似的疾病是有效的治疗方法。这些目前使用的抑制剂的缺点包括快速的应急反应以及发生率增加的抗性和多种副作用，并且因此需要新类型的抑制剂。

发明内容

在第一方面中，本发明提供治疗或者预防个体中HIV感染的方法，其包括向所述个体给药有效量的式(I)化合物或其药物学可接受的衍生物、盐或前药，

其中：

X选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-和NR₄，其中R₄选自H和C_1-3烷基；

n是0或1；

A是C₆芳基或杂芳基；

R₁选自以下组中：氢、卤素、C_6-10芳基、C_6-10芳基C_1-3烷基、-C_1-10烷基-O-C_1-10烷基、杂环基、杂芳基、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、-NR₅R₆、-C₆芳基NR₅R₆、-C₆芳基-SO₂-NR₅R₆、-C₆芳基-杂环基、-C₆芳基-SO₂-杂环基；-杂芳基-R₁₀；-Z-C_1-6亚烷基-SO₂-R₁₂、-Z-(C₂H₄O)_p-R₁₂；

或者R₁和R₁₁连接在一起形成C_3-4亚烷基；