[发明专利]拓烷尿素衍生物，它们的制备与治疗应用

说明书

本发明涉及拓烷尿素衍生物，它们的制备与治疗应用。这些现有化 合物调节1型11β-羟类固醇脱氢酶(11βHSD1)活性，并且用于治疗其中 这样一种调节是有益的病理学，如在代谢综合症或2型非胰岛素依赖糖 尿病的情况中。

1型11β-羟类固醇脱氢酶(11βHSD1)在不同的组织与器官中，主要 地在肝脏和脂肪组织中，但也在这些肌肉、骨、胰腺、内皮、眼睛组织 中与在某些中枢神经系统部分中，局部地将非活性的糖皮质激素(人体内 的可的松)催化转化成活性的糖皮质激素(人体内的皮质醇)。该11βHSD1 在其被表达的这些组织与器官中起作糖皮质激素作用调节剂的作用 (Tomlinson等人，《Endocrine Reviews》，25(5)，831-866(2004)，Davani 等人，《J.Biol.Chem.》，275，34841(2000)；Moisan等人，《Endocrinology》， 127，1450(1990))。

下面指出涉及这些糖皮质激素与11βHSD1抑制作用的最重要的病 理学。

A、肥胖症、2型糖尿病与代谢综合症

在许多出版物中描述过11βHSD1在肥胖症、2型糖尿病和代谢综合 症(也以X综合症或抗胰岛素综合症名称为人们所知)中的作用，其中这 些综合症包括内脏肥胖症、葡萄糖不耐受性、抗胰岛素、高血压、2型 糖尿病和高脂血症(《Reaven Ann.Rev.Med》，44，121(1993))。人用生 胃酮(11βHSD1的非特效抑制剂)治疗能改善瘦型志愿病人和2型糖尿病 人对胰岛素的敏感性(Andrews等人，《J.Clin.Endo crinol.Metab.》， 88，285(2003))。另外，已敲掉11βHSD1基因的鼠是耐由应激和肥胖症 诱发的高血糖，表明减弱诱发糖原异生肝酶(PEPCK和G6P)，并且在脂 肪组织中胰岛素敏感性增加(Kotelevstev等人，《Proc.Nat Acad.Sci.》， 94，14924(1997)；Morton等人，《J.Biol.Chem.》，276，41293(2001))。 另外，在这些脂肪组织中11βHSD1基因已过表达的转基因鼠具有与人 的代谢综合症类似的表型(Masuzaki等人，《科学》(Science)，294， 2166(2001))。应该指出，观察表型存在而所有流通糖皮质激素没有增加， 但被在这些脂肪沉积物中特效增加的活性糖皮质激素诱发。

另外，最近出现一些新类11βHSD1特效抑制剂：

-一些芳基磺酰胺基噻唑表明它们改善了对胰岛素的敏感性，并且 降低了患有高血糖鼠在血液中的葡萄糖水平(Barf等人，《J.Med. Chem.》，45，3813(2002))。此外，在最近的研究中，已表明这类化合 物减少肥胖鼠摄取食物以及摄入量(Wang及其同事，《Diabetologia》， 49，1333(2006))。

-一些三唑表明，它们改善代谢综合症，延缓鼠的动脉粥样硬化发 展(Hermanowski-Vosatka等人，《J.Exp.Med.》，202，517(2005))。

B、认识与痴呆