[发明专利]用于制备含吡唑的化合物的方法

说明书

发明领域

本发明涉及用于制备稠合吡唑化合物的方法，所述稠合吡唑化合 物用于治疗由5-羟色胺受体活性介导的病症。

发明背景

本发明涉及用于制备下式(I)化合物的方法：

其中Ar和ALK如下定义。式(I)的化合物为5-羟色胺受体的调节剂， 并可用于治疗或预防由5-羟色胺受体(尤其是5HT₇和/或5HT₂受体亚 型)介导的疾病和病症的方法。所述化合物公开于2005年6月2日公 开的美国专利申请公开号US 20050119295，该专利在此引入作为参 考。更具体地说，所述化合物可用于治疗或预防CNS病症，例如睡眠 障碍、抑郁症/焦虑症、广泛性焦虑症、精神分裂症、双相型障碍、精 神病、强迫症、心境障碍、创伤后应激及其它应激相关性障碍、偏头 痛、疼痛、进食障碍、肥胖症、性功能障碍、代谢紊乱、激素失调、 酒精滥用、成瘾性疾病、恶心、炎症、中枢介导性高血压、睡眠/觉醒 紊乱、时差综合症和昼夜节律异常。所述化合物还可以用于治疗和预 防低血压、外周血管疾病、心血管休克、肾脏疾病、胃动力异常、腹 泻、痉挛性结肠、应激性肠病、局部缺血、脓毒性休克、尿失禁及其 它与胃肠和血管系统有关的疾病。另外，所述化合物可用于治疗和预 防一系列眼病，包括青光眼、视神经炎、糖尿病视网膜病、视网膜水 肿和年龄相关性黄斑变性。

取代的吡唑是医药工业中重要的合成标靶，因为吡唑基序构成了 众多生物活性化合物的核心结构(Elguero，J.；Goya，P.；Jagerovic，N.； Silva，A.M.S.Targets in Heterocyclic Systems 2002，6，52-98)，所述生物 活性化合物包括已上市药物，例如西地那非(Terrett，N.K.等，Bioorg. Med.Chem.Lett.1996，6，1819-1824)和塞来昔布(Penning，T.D.等，J. Med.Chem.1997，40，1347-1365)。吡唑经常通过肼与1，3-二羰基化合 物或其等效物(例如α，β-乙炔酮或酯)反应制备。这些缩合反应一般产生 区域异构体的混合物，这使分离和纯化过程变得复杂起来。还已使用 了1，3-偶极子如重氮烷(deazoalkane)或腈亚胺(nitrilimine)与链烯烃的 环化反应，但这些反应经常收率低且条件苛刻(Elguero，J.Comp. Heterocycl.Chem.1984，5,167；Elguero，J.Comp.Heterocycl.Chem.II 1996，3，1-75和817-932，以及其中提及的参考文献)。因此，这些方法 不适于大规模生产取代的吡唑。

因此，仍需要制备稠合吡唑化合物的方法，其中优选制备如后文 定义的式(I)的吡唑区域异构体。

为此，研究了硝基烯与腙的缩合。硝基烯已用于形成其它杂环体 系(Meyer，H.Justus Liebigs Ann.Chem.1981，1534-1544； Gomez-Sanchez，A.等，J.Chem.Res.(S)1985，318-319)。然而，已表明 腙和无水的或在Et₂O中的硝基烯之间的反应仅产生硝基-吡唑烷产 物，该产物在静置时被进一步氧化，产生硝基-吡唑(Snider，B.B.等， J.Org.Chem.1979，44(2)，218-221；反应式1)。Snider和同事们指出， 尽管他们研究了众多条件，但他们不能由该反应获得任何其它产物。

在随后的报告中，腙和硝基烯烃在DMF/H₂O混合物中反应的确 形成没有硝基取代基的吡唑(Gomez Guillen，M.；Jimenez，J.LC. Carbohydrate Res.1988，180，1-17；反应式2)。

本发明的特征和优点对于本领域普通技术人员而言显而易见。根 据本文公开内容(包括概述、详述、背景、实施例和权利要求)，本领 域普通技术人员将能够修改和变更各种条件和用法。本文描述的公开 文件通过引用全部结合到本文中。

发明概述

相对于现有方法，本发明的合成途径的实施方案提供了简明方 法，其适于容易地制备一系列结构相关的取代吡唑类似物。