[发明专利](R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸以及普瑞巴林和合成中间体的制备方法

权利要求书

1.一种制备(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的方法，所述方法包括使 3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋体与选自1-(1-萘基)乙胺和苯甘氨醇的光学活 性形式的胺在溶剂中反应，拆分两种非对映异构盐，以及从相应的盐中回收 (R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸，其中，所述溶剂选自乙酸乙酯、醇类、二噁 烷及其混合物。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂是二噁烷。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述胺的用量是胺/酸的摩尔比至 少0.6/1。

4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括使3-(氨 甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋体与选自(S)-(+)-苯甘氨醇和1-(1-萘基)乙胺的胺 在溶剂中反应，其中后者为任何光学活性形式；沉淀并移除酸的(S)-(+)对映体的盐 组成的沉淀物；以及从母液中回收(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，盐化反应的温度在25℃与反应混 合物的回流温度之间。

6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述胺选自(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺 和(S)-(+)-苯甘氨醇。

7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，用碱性水溶液萃取母液，再使所 述碱性溶液进行酸化反应，藉此从母液中回收(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己 酸。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，酸化反应后过滤，分离得到 (R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸。

9.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括使3-(氨 甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋体与(R)-(-)-苯甘氨醇在溶剂中反应；回收由酸的 (R)-(-)对映体的盐组成的沉淀物；以及分离得到(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己 酸。

10.(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(S)-(+)-苯甘氨醇盐。

11.(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(S)-(+)-苯甘氨醇盐。

12.(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(R)-(-)-苯甘氨醇盐。

13.(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(R)-(-)-苯甘氨醇盐。

14.(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺盐。

15.(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺盐。

16.(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺盐。

17.(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺盐。

18.一种制备普瑞巴林((S)-(+)-3-(氨基甲酸)-5-甲基己酸)的方法，所述方法 包括：

a.使3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋体与选自1-(1-萘基)乙胺和苯 甘氨醇的光学活性形式的胺在溶剂中反应，其中，所述溶剂选自乙酸乙酯、醇类、 二噁烷及其混合物；

b.拆分两种非对映异构盐，并从相应的盐中回收(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲 基)-5-甲基己酸；

c.可选择地在有机溶剂中结晶提纯(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己 酸；

d.可选择地把(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸转化为普瑞巴林。

19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，在步骤(d)中，通过Hoffmann 降解法把(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸转化为普瑞巴林。