[发明专利](R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸以及普瑞巴林和合成中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的制备，特别是涉及通过与光学活性胺的盐化反应来拆分酸外消旋体和涉及拆分酸的(R)对映体。本发明还涉及与所述胺形成的中间体盐以及把所述(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸转化为具有生物活性的分子，如普瑞巴林(pregabalin)。 

发明背景 

通过与适当的具有光学活性的平衡离子起盐化反应来拆分对映体为人所知已有一段时间了。不过，要选择最适合的平衡离子和反应条件(尤其是溶剂和温度)，沉淀两种非对映异构盐中一种以获得良好的拆分效果，仍然是十分困难的问题。 

(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸是一种中间体，用于制备具有生物活性的分子，例如普瑞巴林((S)-(+)-3-(氨基甲酸)-5-甲基己酸)。 

EP0828704描述了(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的制备方法：使酸外消旋体与(R)-(+)-α-苯基乙胺在氯仿中起盐化反应，冷却后沉淀，然后对酸的R对映体与光学活性胺之间形成的盐进行酸法水解。该专利的说明书概要地指出，盐化反应/沉淀可在“有机溶剂”中进行，但实施例记载了使用氯仿，加入少量乙醇。 

众所周知，即使简单地吸入氯仿也能产生致癌作用，所以氯仿作为溶剂不能在工业上使用。 

曾经有人试图使用氯仿以外的溶剂进行上述的拆分，但效果很差。具体地，曾经试过在更适合工业使用的溶剂，例如乙酸乙酯、环己烷、甲醇、异丙醇、甲苯、丙酮、四氢呋喃及其混合物中进行结晶/沉淀，但都无法有效地拆分对映体。 

因此，有需要找到制备(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的可替换的合成途径。 

发明内容

现在已经发现，3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋体与适合对映体拆分的光学活性胺，具体为选自光学活性形式的1-(1-萘基)乙胺和苯甘氨醇，进行盐化反应 可获得(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸。 

事实上，已经发现，这些胺在拆分上述提到的非对映异构盐特别有效。已经尝试过使用许多不同的胺，但大部分得到的结果或多或少令人失望。 

所以，本发明的一方面是制备(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的方法，包括使3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋体与选自1-(1-萘基)乙胺和苯甘氨醇的光学活性形式的胺在溶剂中反应，拆分两种非对映异构盐，以及从相应的盐中回收(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸。 

3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸以下面的通式(I)表示： 

其中星号表示手性碳原子。 

苯甘氨醇以下面的通式(II)表示： 

其中星号表示手性碳原子。 

1-(1-萘基)乙胺以下面的通式(III)表示： 

其中星号表示手性碳原子。 

上述胺，包括(S)和(R)光学活性形式，都可以用来拆分离所希望的酸的对映体。 

除非明确地另有指出，本说明书中与本发明的方法相关的术语“胺”指的是上述提到的((S)或(R))光学活性形式的胺中的一种。

此外，令人惊奇的是，溶解度最小的盐，即要沉淀的那一种盐，始终是酸的(S)-(+)对映体的盐，即本发明所不希望的对映体的盐，与所使用的1-(1-萘基)乙胺对映体无关。 

所以，本发明第一实施例是一种制备(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的方法，包括使3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋体与选自(S)-(+)-苯甘氨醇和1-(1-萘基)乙胺的胺在溶剂中反应，其中后者为任何光学活性形式，沉淀和移除由酸的(S)-(+)对映体的盐组成的沉淀物，以及从母液中回收(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸。 

本发明第二实施例是一种制备(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的方法，包括使3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋体与(R)-(-)-苯甘氨醇在溶剂中反应，回收由酸的(R)-(-)对映体的盐组成的沉淀物，以及分离(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸。 

另外，本发明的方法也可以使用选自(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺、(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺、(S)-(+)-苯甘氨醇和(R)-(-)-苯甘氨醇的胺。