[发明专利]用于治疗呼吸道疾病的苯酚衍生物

说明书

本发明涉及用作药物活性剂的有机化合物、包含该类化合物的药物组 合物、其在制备药物中的应用、其制备方法以及用于其制备的中间体。更 具体地讲，本发明涉及具有β₂肾上腺素受体激动剂活性并任选地具有磷酸 二酯酶抑制剂和/或M₃毒蕈碱拮抗剂活性的有机化合物。

已经公开了β₂-肾上腺素能受体拮抗剂适用于治疗哮喘、阻塞性肺病 (如支气管炎)、早产、糖尿病等。还已知磷酸二酯酶抑制剂，特别是PDE-4 抑制剂在哮喘、阻塞性肺病(如支气管炎)、类风湿性关节炎、多发性硬化 和克罗恩氏病的治疗中具有有益作用。已经报道了毒蕈碱M₃拮抗剂在肺 疾病如支气管收缩性哮喘和其它阻塞性或炎性呼吸道疾病的治疗中有益。

希望提供具有β₂-肾上腺素受体拮抗剂活性并任选地同时具有PDE-4 抑制活性和/或M₃拮抗剂活性的化合物。该类化合物将具有多种药学用途， 所述用途非限制性地包括用于治疗多种肺疾病。β₂-肾上腺素能受体和 PDE-4及M₃受体的活性位点在结构上不同，从而使得难以获得抑制β₂-肾 上腺素能受体和/或PDE-4和M₃受体的分子。同样，已经进行了详细研究 的β₂-肾上腺素能受体拮抗剂、DPE-4抑制剂和M3受体拮抗剂的结构参数 表明在存在大取代基的情况下通常会对活性产生不利影响。

已经令人吃惊地发现，可以提供具有β₂-肾上腺素能受体活性并任选地 同时还具有PDE-4抑制活性和/或M₃拮抗剂活性的化合物。

因此，本发明提供了式(I)的化合物或其可药用的盐：

其中Q是

或

或

其中X³是

或—NH—Ar⁴

其中

X¹和X²独立地选自S、CH₂CH₂、CH:CH₂或CH₂O；

Ar¹是任选地被一或两个选自甲基、乙基、氟、氯、溴、氰基、甲氧 基、乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基或甲 磺酰基的基团取代的苯基、吡啶基、二嗪基或三嗪基；

Ar²是任选地被一或两个选自甲基、乙基、氟、氯、溴、氰基、甲氧 基、乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基或甲 磺酰基的基团取代的C₃-C₁₀-环烷基、噻吩基或苯基；在其中R¹是任选地 被取代的苯基的化合物中，Ar²可以通过CH₂、CH₂CH₂、CH:CH、OCH₂或CH₂O基团直接与R¹相连；

Ar³是被一或两个选自甲基、乙基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙 氧基、甲氧基甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、甲磺酰基 的基团取代的C₃-C₁₀-环烷基、噻吩基或苯基；在其中Ar²是任选地被取代 的苯基的化合物中，R可以通过CH₂、CH₂CH₂、CH:CH、OCH₂或CH₂O 基团与Ar²相连；

Ar⁴是任选地被一或两个选自氟、氯、溴、甲基、乙基、氰基、甲氧 基、乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基或甲 磺酰基的基团取代的联苯基；

n是0、1或2；

L是2至20个碳原子的烃连接基团，其可任选地夹杂有O、N或CO， 并且适当地是具有下面形式的基团：

Y¹-Y²-Y³

其中：