[发明专利]制备加巴喷丁的方法

权利要求书

1.一种制备通式1的加巴喷丁的方法，

其包括：

步骤1：

(i)使通式2的1-烯丙基-环己烷甲醛转化为通式3的1-烯丙基- 环己烷腈；

(ii)使通式3的化合物臭氧化，以得到通式4的1-氰基-环己烷 乙醛；

(iii)用选自C₁-C₄链烷醇和C₂-C₄-链烷二醇的合适缩醛化剂使通 式4的化合物缩醛化，从而得到相应的具有通式5的乙缩醛；

其中各R为C₁-C₄烷基，或者两个R一起形成任选被一个或两个甲 基取代的亚乙基桥或者任选被甲基取代的亚丙基桥；和

步骤2：将通式5的化合物转化为通式1的加巴喷丁，包括下述 两种方法：

(iv)使上文所定义的通式5的化合物还原，以得到通式6的化合 物

其中R按权利要求1所定义，

(v)在选自盐酸、磷酸、甲酸和三氟乙酸的酸HA存在下，使通式 6的化合物与作为氧化剂的臭氧接触，以得到通式7的化合物：

其中R₁为C₁-C₄烷基、任选被一个或两个甲基取代的β-羟基-乙基 或任选被甲基取代的γ-羟基-丙基，和HA按上文所定义，

(vi)使通式7的化合物水解为通式1的加巴喷丁的相应酸式盐， 和如果需要，

(vii)将通式1的加巴喷丁的酸式盐转化为通式1的加巴喷丁；或 者

(iv′)用臭氧作氧化剂氧化通式5的化合物，得到通式8的化合物

其中R₁为C₁-C₄烷基、任选被一个或两个甲基取代的β-羟基-乙基 或任选被甲基取代的γ-羟基-丙基，和方括号表示只有在需要时通式 8的化合物从反应混合物中分离出来；

(v′)水解通式8的化合物得到1-氰基-环己烷乙酸，和将后者还 原为通式1的加巴喷丁；或替代地，

(vi′)在选自盐酸、磷酸、甲酸和三氟乙酸的酸HA存在下，还原 通式8的化合物以得到通式7的化合物，和使通式7的化合物水解为 通式1的加巴喷丁的相应酸式盐，和如果需要，将通式1的加巴喷丁 的酸式盐转化为通式1的加巴喷丁。

2.权利要求1的方法，其中通式4的化合物由通式3的化合物按 反应步骤1(ii)原位制得和不经分离用于随后的反应步骤1(iii)。

3.权利要求1的方法，其中在进行随后的反应步骤2(v′)之前， 其中R₁为任选被一个或两个甲基取代的β-羟基-乙基或任选被甲基取 代的γ-羟基-丙基的通式8的化合物被转化为其中R₁为C₁-C₄烷基的 通式8的化合物。

4.权利要求1或3的方法，其中通式8的化合物按反应步骤2(i v′) 由通式5的化合物原位制备和不经分离用于随后的反应步骤2(v′)。

5.一种制备权利要求1中所定义的通式1的加巴喷丁的方法，其 包括权利要求1所定义的反应步骤2(i v)至反应步骤2(vii)。

6.一种制备权利要求1中所定义的通式1的加巴喷丁的方法，其 包括权利要求1所定义的反应步骤2(i v，)至反应步骤2(v i，)。