[发明专利]制备加巴喷丁的方法

说明书

本发明涉及一种新的制备加巴喷丁的方法。加巴喷丁，即1-(氨 基甲基)-环己烷乙酸(默克索引(Merck Index)，第XII版，733页， n°4343)，是一种已知的具有抗癫痫和抗惊厥活性的药物，其首次在 美国专利US 4,024,175(Warner-Lambert)中进行了描述。US 4,024,175描述了至少三种由环己基-1，1-二乙酸制备加巴喷丁的方 法。这些方法中的每一种均形成加巴喷丁的盐酸盐，通过用碱性离子 交换剂进行处理该盐可以转化为相应的酸，然后从溶剂如乙醇/乙醚中 结晶出来。

在文献中，报导了几种其它的制备加巴喷丁的方法和中间体，例 如参见US 5,068,413、5,091,567、5,132,451、5,319,135、5,362,883、 5,693,845、4,958,044、4,956,473、5,130,455、5,095,148、5,136,091 和5,149,870。

上述方法的大多数均预见了加巴喷丁的最终纯化步骤，该步骤包 括用弱碱性离子交换树脂对加巴喷丁盐(通常为盐酸盐)的水溶液进行 处理，使从树脂中洗提出的加巴喷丁水溶液中的水完全蒸发，和从醇 溶剂(通常为甲醇或甲醇/异丙醇或乙醇/乙醚混合物)中结晶出来。

WO 98/28255(Teva)公开了一种由相应的盐酸盐制备加巴喷丁的 方法，该方法包括通过将加巴喷丁盐酸盐溶解于有机溶剂、再进行过 滤和任选地蒸发溶剂而将加巴喷丁盐酸盐从衍生自合成的无机盐中纯 化出来，其中无机盐是不溶性的；在溶剂中用胺处理加巴喷丁盐酸盐 溶液从而沉积III型加巴喷丁，和最后结晶以得到II型加巴喷丁。

WO 00/58268(Bioindustria Laboratorio Italiano Medicinali) 描述了通过二次过滤实施加巴喷丁与无机盐的分离。

WO 02/34709(Zambon)描述了从无机盐中纯化加巴喷丁盐酸盐、 以及通过强阳离子树脂处理加巴喷丁盐酸盐水溶液而转化为加巴喷丁 的单一方法。

目前我们已经发现一种制备具有通式1的加巴喷丁的有利、有效 和经济的替代方法，

该方法用便宜的初始原料和反应试剂来实施，和在工业应用上可 行，同时产生适量固体废物。

所述方法代表本发明的第一个目的，其包括：

步骤1：

(i)转化通式2的1-烯丙基-环己烷甲醛为通式3的1-烯丙基-环己烷 腈；

(ii)使通式3的化合物臭氧化，得到通式4的1-氰基-环己烷乙醛；

其中方括号表示只有在需要时将通式4的化合物从反应混合物中分离 出来；

(iii)用选自C₁-C₄链烷醇和C₂-C₄-链烷二醇的合适缩醛化剂使通式4 的化合物缩醛化，得到通式5的相应乙缩醛；

其中各R为C₁-C₄烷基，或者两个R一起形成任选被一个或两个甲基取 代的亚乙基桥或者任选被甲基取代的亚丙基桥；和

步骤2：将通式5的化合物转化为通式1的加巴喷丁。

按照本发明，术语“C₁-C₄烷基”如果不特别指出，指甲基、乙基、 1-丙基、异丙基、1-丁基、仲-丁基或叔-丁基，其中优选为甲基和乙 基。

按照本发明，缩醛化剂选自：C₁-C₄链烷醇，如甲醇、乙醇、1-丙 醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-丁醇和2-甲基-2-丙醇；和 C₂-C₄链烷二醇，如1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇和2，3-丁 二醇，其中优选为1，2-乙二醇(乙二醇)。

在一个优选的实施方案中，通式4的化合物按照步骤1(ii)由通 式3的化合物原位制备和不经分离用于随后的反应步骤1(iii)。当然， 在用于步骤1(iii)的反应之前，通式4的化合物也可以被分离出来。

在本发明的另一个优选的实施方案中，在步骤1(iii)中得到的通 式5的化合物为通式5a的1-(1，3-二噁烷-2-基甲基)环己烷腈